在癌症治疗领域，针对特定基因突变的靶向疗法持续为患者带来新的希望。近日，在2025年世界肺癌大会（World Conference on Lung Cancer）上公布的ARROS-1 1/2期临床试验（NCT05118789）数据显示，新型靶向药物Zidesamtinib在治疗ROS1阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中展现出令人鼓舞的持久疗效，尤其对于曾接受过ROS1酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗的患者，其表现尤为突出。
Zidesamtinib：经治ROS1阳性NSCLC患者的新选择
这项关键性研究表明，对于接受过1至4线ROS1 TKI治疗（无论是否联合化疗）的晚期ROS1阳性非小细胞肺癌患者，Zidesamtinib的总缓解率（ORR）达到44%（95% CI, 34%-53%），完全缓解率（CR）为1%。这些数据凸显了Zidesamtinib作为一种潜在治疗方案的价值，特别是在现有治疗选择有限的情况下。
研究进一步分析发现，对于曾接受过克唑替尼（Crizotinib，商品名：赛可瑞/Xalkori）或恩曲替尼（Entrectinib，商品名：罗圣全/Rozlytrek）治疗的患者，Zidesamtinib的ORR高达51%（95% CI, 37%-65%），其中CR率为2%。仅接受过克唑替尼治疗的患者ORR更是达到68%，而仅接受过恩曲替尼治疗的患者ORR为33%。即使是接受过至少两种ROS TKI治疗的患者，ORR也达到了38%（95% CI, 26%-52%）。
值得注意的是，对于曾使用过瑞波替尼（Repotrectinib，商品名：Augtyro）的患者，Zidesamtinib的ORR为47%，缓解持续时间（DOR）为3.5至17.2个月。而对于曾使用过他雷替尼（Taletrectinib，商品名：Ibtrozi）的患者，ORR为43%，DOR为5.2至7.0+个月。这些结果表明，Zidesamtinib在重度经治、已耗尽现有治疗方案的患者中，仍能提供持久的临床益处。
ARROS-1试验设计与患者特征
ARROS-1是一项全球性、首次人体试验，旨在评估Zidesamtinib在晚期ROS1阳性非小细胞肺癌及其他实体瘤患者中的安全性和有效性。试验分为两个阶段：1期评估了25 mg至150 mg每日一次的剂量，2期则采用推荐的2期剂量（RP2D）100 mg每日一次，用于ROS1 TKI经治或初治患者。
2期试验的主要目标是通过盲法独立中央审查（BICR）评估ORR。次要目标包括DOR、缓解时间、临床获益率、无进展生存期（PFS）、总生存期、颅内活性、总体安全性和耐受性等。
在关键疗效分析人群中，共纳入117名ROS1 TKI经治的NSCLC患者。这些患者的中位年龄为57岁，56%为女性，68%为从不吸烟者。49%的患者伴有活动性中枢神经系统（CNS）疾病，36%的患者存在继发性ROS1突变，其中G2032R突变占22%。患者中位既往抗癌治疗线数为2线，53%曾接受化疗。47%的患者曾接受克唑替尼或恩曲替尼治疗，而93%的患者在接受至少2线治疗后，曾使用过劳拉替尼（Lorlatinib，商品名：乐罗替尼/Lorbrena）、瑞波替尼或他雷替尼。
持久的缓解与无进展生存期数据
在中位随访11.1个月后，接受过任何ROS1 TKI治疗的患者中，Zidesamtinib的中位PFS为9.7个月（95% CI, 5.5-不可评估），中位DOR为22个月（95% CI, 17-不可评估）。6个月、12个月和18个月的缓解持续率分别为84%、78%和62%。PFS率在6个月、12个月和18个月时分别为57%、48%和40%。
对于仅接受过1线ROS1 TKI治疗的患者，中位PFS更是达到23.8个月（95% CI, 23.8-不可评估），中位DOR为22个月（95% CI, 22-不可评估）。6个月、12个月和18个月的缓解持续率均高达93%。
特别是在仅接受过克唑替尼治疗的患者中，未观察到疾病进展事件，DOR范围为7.3+至23.2+个月。6个月、12个月和18个月的PFS率均达到89%，中位PFS尚未达到。
Zidesamtinib对ROS1 G2032R突变及CNS转移的疗效
Zidesamtinib在伴有获得性ROS1 G2032R突变的患者中同样表现出色。对于接受过任何ROS1 TKI治疗且伴有G2032R突变的患者，ORR为54%（95% CI, 33%-73%），6个月和12个月的DOR率分别为79%和60%。对于曾接受克唑替尼或恩曲替尼治疗且伴有G2032R突变的患者，ORR更是高达83%（95% CI, 36%-100%），6个月和12个月的DOR率均为80%。
此外，Zidesamtinib对其他突变亚型，包括G1957A、L1982V、S1986F、F2004C/V、G2032K和D2033N，也显示出活性。
在基线时伴有可测量CNS病灶的患者中，Zidesamtinib的颅内ORR（IC-ORR）为48%（95% CI, 35%-62%），6个月和12个月的IC-DOR率分别为79%和71%。对于仅接受过克唑替尼治疗的患者，IC-ORR高达85%（95% CI, 55%-98%），6个月和12个月的IC-DOR率均为91%。这些数据表明Zidesamtinib具有良好的血脑屏障穿透能力，对脑转移患者具有显著疗效。
Zidesamtinib的安全性概况
Zidesamtinib的安全性良好，与ROS1选择性、TRK保留的设计目标一致。中位暴露时间为5个月。最常见的治疗相关不良事件（TEAEs）包括外周水肿（36%，≥3级0.7%）、便秘（17%）、血肌酸磷酸激酶升高（16%）、疲劳（16%）和呼吸困难（15%）。
仅有10%的患者因TEAEs需要剂量调整，最常见的是外周水肿。因TEAEs导致停药的患者比例仅为2%，最常见原因为肺炎。总体而言，Zidesamtinib的剂量调整和停药率较低，耐受性良好。
初治患者的初步数据与未来展望
ARROS-1试验还公布了ROS1 TKI初治队列的初步数据，ORR高达89%，96%的患者在至少12个月内保持缓解。颅内ORR为83%，且在确认的CNS缓解者中未发生CNS进展。这些令人鼓舞的初步数据支持Zidesamtinib在ROS1阳性NSCLC一线治疗中的进一步研究。
目前，Zidesamtinib的开发商正在向FDA提交新药申请，预计将于2025年第三季度完成。随着更多临床数据的公布，Zidesamtinib有望成为ROS1阳性非小细胞肺癌患者的重要治疗选择。
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