对于HER2阳性转移性乳腺癌患者而言，寻找能够有效延长生存期并改善生活质量的治疗方案始终是核心关切。近日，一项名为HER2CLIMB-05的III期临床研究公布了其重磅结果：在一线多西他赛联合曲妥珠单抗（Herceptin）和帕妥珠单抗（Perjeta）（简称THP方案）治疗后未出现疾病进展的HER2阳性转移性乳腺癌患者中，将靶向药物Tucatinib（商品名：Tukysa）加入曲妥珠单抗和帕妥珠单抗（简称HP方案）作为维持治疗，与安慰剂加HP方案相比，显著延长了患者的无进展生存期（PFS）。这一突破性进展为HER2阳性转移性乳腺癌患者带来了新的希望，提供了更优化的维持治疗策略。
HER2阳性转移性乳腺癌：治疗现状与未满足的需求
HER2阳性乳腺癌是一种侵袭性较强的乳腺癌亚型，其癌细胞表面HER2蛋白过表达，导致细胞生长和分裂加速。随着靶向治疗药物的出现，特别是曲妥珠单抗和帕妥珠单抗等抗HER2药物的应用，HER2阳性乳腺癌的治疗取得了显著进步。目前，HER2阳性转移性乳腺癌的一线标准治疗通常包括紫杉类化疗药物（如多西他赛）联合曲妥珠单抗和帕妥珠单抗。在完成诱导化疗后，患者通常会继续接受曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的维持治疗，以期巩固疗效、延缓疾病进展。
然而，尽管现有治疗方案有效，但许多患者仍会在维持治疗期间出现疾病进展，这限制了他们接受后续治疗的机会。因此，开发更强效、更持久的维持治疗方案，以进一步延长患者的无进展生存期和总生存期，是当前临床研究的重要方向。
HER2CLIMB-05研究：设计与目标
HER2CLIMB-05研究（NCT05132582）是一项随机、双盲、安慰剂对照、国际多中心的III期临床试验，旨在评估在HER2阳性转移性乳腺癌患者中，于一线THP方案诱导治疗后，将Tucatinib加入HP方案作为维持治疗的疗效和安全性。
该研究纳入的患者需满足以下条件：经中央确认的HER2阳性转移性乳腺癌，在接受4至8个周期的THP方案治疗后无疾病进展，筛查时无或无症状的脑转移（通过增强MRI确认），以及ECOG体力状态评分为0或1。患者被随机分为两组，分别接受每日两次口服300 mg的Tucatinib（n = 326）或匹配的安慰剂（n = 328），两组均联合每21天一次的HP方案（静脉注射曲妥珠单抗6 mg/kg或皮下注射600 mg；静脉注射帕妥珠单抗420 mg），可选择性联合内分泌治疗。值得注意的是，研究也允许使用固定剂量皮下注射的曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和玻璃酸酶-zzxf组合（Phesgo）。治疗持续至出现不可接受的毒性、疾病进展、撤回同意或研究结束。研究的主要终点是研究者评估的无进展生存期（PFS），次要终点包括总生存期（OS）、盲法独立中央评估的PFS、中枢神经系统PFS、安全性、健康相关生活质量和药代动力学。
核心研究成果：PFS显著延长
HER2CLIMB-05研究的初步数据显示，中位随访时间约为23个月，Tucatinib联合HP方案组（n = 326）的中位PFS为24.9个月（95% CI，21.3-未达到），而安慰剂联合HP方案组（n = 328）的中位PFS为16.3个月（95% CI，12.6-18.7）。这意味着，在维持治疗中加入Tucatinib，患者的疾病进展风险显著降低了35.9%（HR, 0.641; 95% CI, 0.514-0.799; P < .0001）。
无进展生存期（PFS）是衡量癌症治疗效果的重要指标，它指的是从治疗开始到疾病进展或死亡的时间。PFS的显著延长意味着患者可以在更长的时间内控制疾病，延缓复发或转移，从而获得更长的健康生存时间。
PFS获益在所有预设亚组中均一致
研究进一步分析发现，Tucatinib带来的PFS获益在所有预设的患者亚组中均保持一致，包括：
- 诊断类型（新发或复发）
- 激素受体状态（阴性或阳性）
- 基线时是否存在脑转移（有或无）
- 既往是否接受过抗HER2治疗（有或无）
- 对THP诱导治疗的最佳反应（完全缓解/部分缓解或疾病稳定/非完全缓解/部分缓解）
- 疾病类型（内脏或非内脏）
- ECOG体力状态（0或1）
- 地域、年龄和种族
特别是在激素受体阴性（HR-）的患者中，Tucatinib的PFS获益更为显著。HR-组中，Tucatinib组的中位PFS为24.9个月，而安慰剂组为12.6个月（HR, 0.554; P = .0002）。在激素受体阳性（HR+）组中，Tucatinib组的中位PFS为25.0个月，安慰剂组为18.1个月（HR, 0.725; P = .0389）。这表明Tucatinib在不同激素受体状态的HER2阳性转移性乳腺癌患者中均能带来临床益处。
总生存期（OS）趋势与脑转移患者的意义
尽管总生存期（OS）作为关键次要终点仍在进一步评估中，但初步数据显示，Tucatinib组在OS方面呈现出数值上的改善趋势（HR, 0.539; 95% CI, 0.303-0.957; P = .0320）。总生存期（OS）是指从治疗开始到患者死亡的时间，是衡量癌症治疗长期效果的“金标准”。如果这一趋势在后续数据中得到确认，将进一步巩固Tucatinib在HER2阳性转移性乳腺癌治疗中的重要地位。
值得一提的是，HER2CLIMB-05研究纳入了有或无症状脑转移的患者。鉴于Tucatinib在既往HER2CLIMB研究中已显示出对脑转移患者的疗效，本次研究中PFS获益在脑转移亚组中的一致性，进一步强调了Tucatinib在处理HER2阳性乳腺癌脑转移方面的潜力，这对于面临脑转移困扰的患者而言，无疑是一个重要的利好消息。
Tucatinib的作用机制：为何有效？
Tucatinib是一种口服、高选择性的酪氨酸激酶抑制剂（TKI），专门针对HER2受体的胞内部分。与曲妥珠单抗和帕妥珠单抗主要作用于HER2受体胞外部分不同，Tucatinib通过抑制HER2信号通路的关键酶，从细胞内部阻断癌细胞的生长和增殖。这种“内外兼修”的联合作用机制，能够更全面、更有效地抑制HER2信号通路，从而增强抗肿瘤活性，延缓疾病进展。
此外，Tucatinib的小分子结构使其能够更好地穿透血脑屏障，这解释了其在脑转移患者中可能具有的独特优势。这种机制上的互补性，使得Tucatinib与曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的联合，能够为HER2阳性转移性乳腺癌患者提供更深层次的HER2靶向治疗。
安全性概览：患者关注的副作用
HER2CLIMB-05研究也对Tucatinib联合HP方案的安全性进行了评估。研究结果显示，该联合方案的安全性可控，最常见的治疗相关不良事件（TEAEs）主要是腹泻、恶心和肝酶升高，且多为低级别。
具体数据如下：
- Tucatinib组（n = 326）和安慰剂组（n = 324）的中位治疗持续时间分别为17.1个月和15.5个月。
- 两组发生治疗相关不良事件（TEAEs）的比例分别为99.1%和96.6%。
- 3级或更高级别的TEAEs发生率在Tucatinib组为43.2%，安慰剂组为24.4%。
- 导致治疗中断的TEAEs发生率在Tucatinib组为13.8%，安慰剂组为4.6%。
- 最常见的导致Tucatinib或安慰剂停药的TEAEs是肝脏事件（Tucatinib组7.7%；安慰剂组0%）和腹泻（Tucatinib组1.5%；安慰剂组0.9%）。
- 因TEAEs导致剂量调整的患者比例在Tucatinib组为55.8%，安慰剂组为34.6%。
总体而言，Tucatinib联合HP方案的安全性特征与既往研究结果一致，不良事件多为可管理和可逆的。医生和患者在治疗过程中应密切监测，及时处理不良反应，以确保治疗的顺利进行。
临床意义与患者获益
HER2CLIMB-05研究的成功，为HER2阳性转移性乳腺癌患者的一线维持治疗带来了新的标准和选择。通过在标准HP维持治疗中加入Tucatinib，患者能够获得更长的无进展生存期，从而延长疾病控制时间，推迟化疗的需要，并有可能改善总生存期。
这项研究的成果，不仅为临床医生提供了更优化的治疗方案，也为患者带来了实实在在的生存获益和生活质量的提升。对于那些在THP诱导治疗后病情稳定的患者，Tucatinib联合HP方案提供了一个强化的维持治疗选择，有助于他们更好地管理疾病，享受更长的健康时光。
如何获取创新疗法：Tucatinib的购买渠道与咨询
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