免疫检查点阻断（ICB）疗法，以其卓越的临床疗效，彻底改变了多种癌症的治疗格局，为无数患者带来了新的希望。通过解除肿瘤对免疫系统的抑制，ICB药物如PD-1/PD-L1抑制剂和CTLA-4抑制剂，能够重新激活患者自身的免疫细胞，使其有效识别并清除癌细胞。然而，尽管ICB疗法取得了显著成功，但在临床实践中，部分患者在接受治疗后，肿瘤不仅未能缩小，反而出现了加速生长的现象，这种特殊且危险的进展模式被称为肿瘤超进展（Hyperprogressive Disease, HPD）。HPD的出现，不仅意味着治疗失败，更可能导致患者病情迅速恶化，预后极差，成为当前癌症免疫治疗领域亟待破解的难题。
为了深入理解HPD的发生机制，并为患者提供更精准的治疗策略，一项前沿研究围绕“免疫-致癌-代谢通路交叉驱动HPD”展开。该研究通过整合临床数据、动物模型与分子实验，首次清晰揭示了HPD的核心机制，并为临床转化提供了关键依据。这对于正在接受或考虑接受免疫治疗的黑色素瘤和非小细胞肺癌患者及其家属而言，无疑是极具价值的洞察。
什么是肿瘤超进展（HPD）？为何它如此危险？
肿瘤超进展（HPD）是免疫检查点阻断（ICB）治疗中一种特殊的肿瘤进展模式，其特征是在治疗期间肿瘤生长速度显著加快。与普通的肿瘤进展不同，HPD并非简单的治疗无效，而是肿瘤在免疫治疗的“刺激”下，呈现出异常迅速的增殖和扩散。这种现象对患者的生命构成严重威胁，因为HPD患者的病情往往在短时间内急剧恶化，导致总生存期（OS）显著缩短。
本研究通过对大规模临床队列的分析，进一步证实了HPD的临床相关性及其对患者预后的严重影响。在389例接受ICB治疗的黑色素瘤患者中，HPD的发生率达到了11%。而在375例接受ICB治疗的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，HPD的发生率也高达13%。这些数据远高于靶向治疗（2%）或化疗（8%）中观察到的进展率，凸显了HPD在ICB治疗中的独特性和高风险性。
更令人担忧的是，HPD患者的总生存期（OS）远短于普通进展患者。具体而言，在黑色素瘤患者中，HPD的风险比（HR）为0.3058，而在非小细胞肺癌患者中，HR更是低至0.25。这意味着HPD患者的死亡风险是普通进展患者的数倍。通过影像学分析和肿瘤生长速率（Tumor Growth Rate, TGR）的精确计算，研究人员进一步确认HPD是一种由治疗诱导的特殊进展模式，而非肿瘤自然病程的简单延续。因此，深入理解HPD的分子机制，并开发有效的识别和干预策略，对于改善接受ICB治疗的癌症患者预后至关重要。
HPD机制的突破性发现：免疫与肿瘤代谢的“双刃剑”
长期以来，关于HPD的发生机制，一种普遍的认知是“免疫冷肿瘤”导致HPD，即肿瘤微环境中缺乏有效的免疫细胞浸润，使得ICB治疗无法发挥作用，反而可能加速肿瘤生长。然而，本研究的突破性发现挑战了这一传统观点。
研究团队通过精密的分子分析，惊人地发现HPD患者的肿瘤浸润CD8+T细胞（一种关键的抗肿瘤免疫细胞）和干扰素-γ（IFNγ）信号水平，竟然与那些通过ICB治疗获得完全缓解（CR）的患者相当。这表明HPD并非简单地由于免疫系统“不作为”，而是存在更为复杂的机制。
关键在于CD8+T细胞分泌的IFNγ，在HPD的发生中扮演了“双刃剑”的角色。虽然IFNγ通常被认为是抗肿瘤免疫的重要介质，但在HPD患者的肿瘤微环境中，它却意外地激活了一个促进肿瘤生长的通路：FGF2-PKM2-NAD+-β-catenin轴。
FGF2-PKM2-NAD+-β-catenin轴：HPD的核心驱动力
这一复杂而精密的分子轴是HPD发生机制的核心，其作用机制可概括如下：
- IFNγ诱导FGF2表达增强： 在HPD患者的肿瘤微环境中，CD8+T细胞分泌的IFNγ异常地诱导了成纤维细胞生长因子2（FGF2）的表达。FGF2是一种重要的生长因子，通常与肿瘤的增殖、血管生成和转移密切相关。
- FGF2抑制PKM2活性，导致NAD+降低： 异常高表达的FGF2进而抑制了丙酮酸激酶M2（PKM2）的活性。PKM2是糖酵解通路中的一个关键酶，其活性受损会导致肿瘤细胞的代谢重编程。更重要的是，PKM2活性的降低会进一步导致细胞内烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）水平的下降。NAD+是一种重要的辅酶，参与细胞内多种代谢反应，包括能量代谢和DNA修复。
- NAD+降低削弱SIRT1介导的β-catenin去乙酰化： NAD+水平的降低对SIRT1（一种依赖NAD+的去乙酰化酶）的活性产生了负面影响。SIRT1在细胞内发挥着重要的调控作用，包括对多种蛋白质的去乙酰化修饰。其中，SIRT1能够介导β-catenin的去乙酰化。β-catenin是Wnt信号通路的关键组分，该通路在细胞增殖、分化和肿瘤发生发展中扮演着核心角色。当SIRT1活性因NAD+降低而减弱时，其对β-catenin的去乙酰化作用也随之减弱。
- β-catenin活性增强，促进肿瘤干性： β-catenin的去乙酰化减少，导致其活性增强。高活性的β-catenin会进入细胞核，调控一系列靶基因的表达，从而增强肿瘤细胞的干性。肿瘤干性是指肿瘤细胞具有自我更新和多向分化的能力，是肿瘤发生、发展、转移和治疗抵抗的关键因素。肿瘤干性的增强使得肿瘤细胞更具侵袭性，对治疗的抵抗力更强，从而导致肿瘤的加速生长，表现为HPD。
这一机制的揭示，首次将免疫反应（IFNγ）与肿瘤代谢（PKM2、NAD+）以及肿瘤干性（β-catenin）紧密联系起来，为理解HPD的复杂性提供了全新的视角。它表明，在某些情况下，原本旨在清除肿瘤的免疫反应，却可能通过激活特定的代谢通路，反而“助长”了肿瘤的嚣张气焰。
HPD的临床转化价值：精准预测与联合治疗新策略
本研究的临床转化价值尤为突出，它不仅揭示了HPD的分子机制，更提供了实际可行的方向，以优化ICB治疗方案并改善患者预后。
“IFNγ/FGF/β-catenin三高水平”分子特征：HPD的精准标志物
研究发现，在HPD患者中，IFNγ、FGF2和β-catenin这三种分子的表达水平呈现出“三高”特征。这一独特的分子签名不仅可以作为识别HPD的潜在分子标志物，更重要的是，它能够有效预测患者的不良预后。这意味着，通过检测患者肿瘤组织或血液中这些分子的表达水平，医生有望在ICB治疗早期或甚至治疗前，识别出具有HPD高风险的患者，从而及时调整治疗策略，避免不必要的风险和无效治疗。
单细胞测序揭示耐药亚群：筛选高风险患者的关键依据
为了更深入地理解这一分子特征在肿瘤微环境中的分布和作用，研究团队还进行了单细胞测序分析。结果显示，“IFNγ/FGF/β-catenin三高水平”的分子签名，在ICB耐药的肿瘤亚群中显著富集。这一发现具有极其重要的临床意义：
- 精准筛选高风险患者： 通过对肿瘤细胞进行单细胞水平的分析，可以更精确地识别出那些携带HPD风险分子特征的肿瘤细胞亚群。这有助于医生在更精细的层面评估患者的HPD风险，实现真正的个体化风险评估。
- 指导治疗决策： 对于被识别为高风险的患者，医生可以考虑避免单一ICB治疗，或者从一开始就结合其他治疗手段，以期获得更好的疗效。
联合治疗新方向：FGFR抑制剂联合ICB的潜力
基于对FGF2-PKM2-NAD+-β-catenin轴在HPD中关键作用的深入理解，研究团队提出了一个极具前景的联合治疗策略：FGFR抑制剂联合ICB。由于FGF2是激活这一HPD驱动轴的起始点之一，理论上，通过抑制FGF2及其受体（FGFR）的活性，可以有效阻断HPD的发生。将FGFR抑制剂与ICB疗法联合使用，有望：
- 降低HPD发生率： 通过靶向抑制FGF2信号通路，减少其对PKM2-NAD+-β-catenin轴的激活，从而降低HPD的风险。
- 提高ICB疗效： 对于那些可能因HPD而无法从ICB中获益的患者，这种联合疗法有望改善其对ICB的响应，提高整体治疗效果。
- 改善患者预后： 通过更精准的治疗策略，减少HPD的发生，最终延长患者的生存期，提高生活质量。
这一策略为未来HPD的预防和治疗提供了新的思路，也为开发更有效的癌症免疫治疗方案指明了方向。当然，这种联合疗法的具体疗效和安全性还需要在进一步的临床试验中进行验证。
如何识别和管理HPD风险？
对于癌症患者而言，了解HPD的风险并采取积极的管理措施至关重要。虽然目前还没有完全成熟的HPD预测和干预方案，但基于现有研究，以下几点值得关注：
- 早期影像学评估和肿瘤生长速率（TGR）监测： 在ICB治疗期间，密切监测肿瘤大小和生长速度的变化是识别HPD的关键。医生会通过定期的CT、MRI等影像学检查，并结合肿瘤生长速率的计算，来评估患者是否出现HPD的迹象。
- 分子标志物检测的未来应用： 随着研究的深入，“IFNγ/FGF/β-catenin三高水平”等分子标志物有望在未来应用于临床，帮助医生在治疗前或早期识别HPD高风险患者。患者可以与医生讨论是否有相关的临床试验或检测机会。
- 多学科团队协作： 面对HPD这种复杂的临床挑战，肿瘤内科医生、影像科医生、病理科医生以及分子生物学家等多学科团队的协作至关重要。通过综合评估患者的临床表现、影像学特征和分子检测结果，共同制定最佳的治疗方案。
- 个体化治疗方案： 并非所有患者都适合单一的ICB治疗。对于HPD高风险患者，医生可能会考虑联合治疗（如本研究提出的FGFR抑制剂联合ICB），或者选择其他非免疫治疗方案。
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总结与展望
这项发表在《Cancer Cell》上的研究，通过深入揭示免疫检查点阻断（ICB）治疗中肿瘤超进展（HPD）的分子机制，为我们理解这一复杂现象提供了全新的视角。它不仅挑战了HPD的传统认知，更重要的是，为精准识别HPD高风险患者和开发有效的联合治疗策略（如FGFR抑制剂联合ICB）奠定了坚实的基础。通过对IFNγ/FGF/β-catenin轴的深入解析，我们看到了免疫与肿瘤代谢互作在癌症进展中的“双刃剑”效应。
未来，随着更多研究的深入，我们期待能够将这些基础研究成果更快地转化为临床实践，开发出更精准的HPD预测工具和更有效的干预措施。这不仅能帮助医生更好地为患者选择和调整治疗方案，避免无效甚至有害的治疗，更能显著改善黑色素瘤和非小细胞肺癌等患者的预后，让他们在抗癌的道路上走得更远、更稳健。对于患者而言，积极了解最新研究进展，与医生保持密切沟通，并寻求专业的支持，是应对癌症挑战的关键。
