引言：戈沙妥珠单抗（Trodelvy）在三阴性乳腺癌治疗中的突破
三阴性乳腺癌（Triple-Negative Breast Cancer, TNBC）因其缺乏雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体2（HER2）表达，导致内分泌治疗和HER2靶向治疗无效，一直是乳腺癌中最具侵袭性且治疗选择有限的亚型。对于晚期或转移性三阴性乳腺癌患者而言，改善预后和生活质量是临床治疗的重中之重。近年来，抗体药物偶联物（Antibody-Drug Conjugate, ADC）的出现为TNBC治疗带来了新的希望。
在2025年圣安东尼奥乳腺癌研讨会（San Antonio Breast Cancer Symposium）上公布的III期ASCENT-03临床研究（NCT05382299）患者报告结局（Patient-Reported Outcome, PRO）数据显示，戈沙妥珠单抗（Sacituzumab Govitecan-hziy，商品名：Trodelvy）在未经治疗的晚期三阴性乳腺癌患者中，相较于标准化疗，显著维持并改善了患者的生活质量（Quality of Life, QOL）。尽管戈沙妥珠单抗组的胃肠道毒性有所增加，但其在身体机能、疲劳等多个关键生活质量指标上展现出的优势，为这类患者提供了重要的治疗获益。这项研究结果不仅补充了戈沙妥珠单抗在无进展生存期（PFS）方面的临床获益数据，更进一步支持其有望成为未经免疫检查点抑制剂治疗的转移性TNBC患者的新标准治疗方案。
三阴性乳腺癌（TNBC）：挑战与现状
三阴性乳腺癌约占所有乳腺癌的10%至15%，其特点是肿瘤细胞生长迅速、恶性程度高、易发生远处转移且复发风险大。由于缺乏特异性靶点，传统的治疗手段主要依赖化疗。然而，对于晚期或转移性TNBC患者，单纯化疗的疗效有限，且常伴随严重的副作用，严重影响患者的生活质量。因此，开发新型、高效且能兼顾患者生活质量的治疗方案，是当前TNBC研究领域亟待解决的问题。
在过去，晚期TNBC患者的治疗选择相对较少，主要集中在细胞毒性化疗药物。随着医学研究的深入，免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抑制剂）联合化疗已成为部分PD-L1阳性TNBC患者的一线治疗选择。然而，仍有相当一部分患者不适合或对免疫治疗不敏感。对于这些患者，寻找新的有效治疗策略，尤其是能够改善或维持生活质量的方案，具有重要的临床意义。
戈沙妥珠单抗（Sacituzumab Govitecan）：作用机制与治疗潜力
戈沙妥珠单抗（Sacituzumab Govitecan）是一种靶向Trop-2的抗体药物偶联物（ADC）。Trop-2（滋养层细胞表面抗原2）是一种在多种上皮癌（包括乳腺癌）中高表达的跨膜糖蛋白，其高表达与肿瘤的增殖、侵袭和转移密切相关。戈沙妥珠单抗通过其抗体部分特异性结合肿瘤细胞表面的Trop-2受体，随后被肿瘤细胞内吞。进入细胞后，偶联的拓扑异构酶I抑制剂SN-38（伊立替康的活性代谢产物）被释放，通过抑制DNA拓扑异构酶I，导致DNA损伤和细胞凋亡，从而发挥抗肿瘤作用。
这种“精准打击”的机制使得戈沙妥珠单抗能够在杀伤肿瘤细胞的同时，最大限度地减少对正常细胞的损伤，从而提高治疗的特异性和安全性。在临床前和早期临床研究中，戈沙妥珠单抗已展现出对多种实体瘤的治疗潜力，尤其是在三阴性乳腺癌领域，其独特的靶向机制为克服传统化疗的局限性提供了新的途径。戈沙妥珠单抗的成功开发，标志着ADC药物在癌症治疗中，特别是TNBC治疗中的重要进展。
ASCENT-03 临床研究设计：严谨评估患者获益
研究背景与目的
ASCENT-03是一项随机、开放标签的III期临床试验，旨在评估戈沙妥珠单抗与医生选择的标准化疗（TPC）在未经治疗的局部晚期、不可手术或转移性三阴性乳腺癌患者中的疗效和安全性。特别值得关注的是，这项研究聚焦于不适合接受PD-L1抑制剂治疗的患者群体，这部分患者通常面临更严峻的治疗困境。
入组标准与分层因素
研究入组的患者需满足以下关键条件：此前未接受过针对晚期TNBC的系统性治疗；局部晚期、不可手术或转移性TNBC；不适合PD-L1抑制剂治疗；距治愈性治疗至少6个月。其他重要入组标准包括：根据RECIST 1.1标准可测量病灶；ECOG体力状态评分为0或1；以及足够的器官功能。研究允许入组既往接受过治疗且病情稳定的中枢神经系统转移患者。为确保研究结果的可靠性，研究对患者进行了分层，分层因素包括地理位置（美国/加拿大/西欧 vs 世界其他地区）以及疾病类型（新发转移性TNBC、治愈性治疗后6-12个月内复发、或治愈性治疗后至少12个月复发）。
治疗方案与交叉设计
共有558名患者按1:1的比例随机分配至戈沙妥珠单抗组或化疗组（每组279名患者）。
- 戈沙妥珠单抗组：患者在21天周期的第1天和第8天静脉注射戈沙妥珠单抗，剂量为10 mg/kg。
- 化疗组：患者接受医生选择的标准化疗方案，包括：
- 紫杉醇（Paclitaxel）90 mg/m2
- 白蛋白结合型紫杉醇（Nab-paclitaxel）100 mg/m2，在28天周期的第1、8、15天给药
- 吉西他滨（Gemcitabine）1000 mg/m2联合卡铂（Carboplatin）AUC2，在21天周期的第1天和第8天给药。
治疗持续至疾病进展（经盲法独立中央评估确认）或出现不可接受的毒性。值得注意的是，符合条件的患者在疾病进展后，允许交叉至戈沙妥珠单抗组接受二线治疗，这为患者提供了额外的治疗机会。
主要与次要研究终点
该研究的主要终点是经盲法独立中央评估（BICR）确认的无进展生存期（PFS）。关键次要终点包括总生存期（OS）、总缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）、至缓解时间（TTR）以及安全性和生活质量（QOL）。此外，研究还对其他生活质量相关终点进行了评估，以全面了解治疗对患者日常体验的影响。
患者报告结局（PROs）分析：生活质量的关键指标
ASCENT-03研究对患者报告结局（PROs）的详细分析，是评估戈沙妥珠单抗临床价值的重要组成部分。PROs直接反映了患者对自身健康状况、症状和治疗影响的感知，对于全面理解治疗获益至关重要。本次分析主要关注了基线至第25周的身体机能变化（CFB）和疲劳恶化时间（TTD）这两个关键次要终点，以及其他探索性终点，如全球健康状况/QOL、角色功能、疼痛、呼吸困难等。
物理功能与疲劳：戈沙妥珠单抗的优势
研究结果显示，从基线到第25周，戈沙妥珠单抗组患者的身体机能评分得到了维持，而化疗组则呈现持续恶化的趋势。在第25周进行PRO评估的患者中，戈沙妥珠单抗组（n=158）身体机能评分的平均基线变化（CFB）为1.1（标准差[SD]，18.32），而化疗组（n=135）为-6.2（SD，16.77）。第25周的中位CFB分别为0和-6.7。此外，第25周身体机能评分的最小二乘均值差异为6.9（标准误[SE]，1.72），显著有利于戈沙妥珠单抗组（95% CI，3.50-10.28）。这表明戈沙妥珠单抗能够更好地帮助患者维持日常活动能力和身体状态。
在疲劳方面，两个治疗组的疲劳恶化时间（TTD）相似，且在连续两次访视中保持一致。戈沙妥珠单抗组（n=279）的中位TTD为1.4个月（95% CI，1.1-1.7），化疗组为1.6个月（95% CI，1.2-1.9）（分层风险比[HR]，0.98；95% CI，0.80-1.19）。疲劳确认恶化时间（TTCD）在两组中分别为1.5个月（95% CI，1.1-2.1）和1.9个月（95% CI，1.2-2.7），分层HR为0.96（95% CI，0.78-1.18）。虽然疲劳TTD相似，但结合身体机能的改善，戈沙妥珠单抗在整体生活质量上仍展现出优势。
其他功能与症状领域：全面评估
探索性分析进一步揭示了戈沙妥珠单抗在多个功能和症状领域的积极影响：
- 全球健康状况/QOL：戈沙妥珠单抗组的CFB优于化疗组（差异4.41；95% CI，0.58-8.24）。
- 角色功能：戈沙妥珠单抗组的CFB优于化疗组（差异5.33；95% CI，3.60-13.06）。
- 疲劳、疼痛和呼吸困难：戈沙妥珠单抗组的CFB均优于化疗组，显示出对这些常见症状的缓解作用。
- 呼吸困难、身体功能、角色功能和社会功能：戈沙妥珠单抗组的TTD均优于化疗组，意味着患者在这些方面出现恶化的时间更长。
- 疲劳和失眠：戈沙妥珠单抗组的TTD也优于化疗组，表明患者能更长时间地保持较好的精神状态和睡眠质量。
此外，在超过50%患者有改善潜力的领域，戈沙妥珠单抗组的首次改善时间（TTI）更短，包括身体功能（HR，1.70；95% CI，1.23-2.34）、角色功能（HR，1.47；95% CI，1.10-1.97）、社会功能（HR，1.30；95% CI，0.99-1.71），以及疲劳（HR，1.43；95% CI，1.11-1.84）和失眠（HR，1.44；95% CI，1.12-1.85）。这表明戈沙妥珠单抗不仅能维持患者的生活质量，还能更快地带来改善。
不良反应与生活质量权衡
然而，研究也指出，戈沙妥珠单抗组的腹泻（CFB差异5.52；95% CI，0.84-10.20）和恶心/呕吐（TTD HR，1.44；95% CI，1.16-1.78）等胃肠道相关毒性相较于化疗组有所加重。尽管如此，研究者强调，戈沙妥珠单抗的胃肠道毒性与其已知的安全性特征一致，并且可以根据标准指南进行有效管理。这意味着在权衡疗效与副作用时，戈沙妥珠单抗所带来的整体生活质量改善仍具有显著的临床价值。
研究结论与临床意义：戈沙妥珠单抗有望改变治疗格局
ASCENT-03研究的PRO数据与此前公布的无进展生存期（PFS）数据相互印证，共同支持了戈沙妥珠单抗在未经治疗的转移性三阴性乳腺癌患者中的显著临床获益。研究结果表明，戈沙妥珠单抗不仅能延长患者的无进展生存期，还能在多个维度上改善或维持患者的生活质量，包括身体机能、角色功能、全球健康状况以及对疲劳、疼痛和呼吸困难等症状的缓解。这些发现对于那些不适合免疫检查点抑制剂治疗的晚期TNBC患者尤为重要，为他们提供了一个兼具疗效和生活质量优势的新选择。
医学专家指出，这些数据支持戈沙妥珠单抗有望成为未经免疫检查点抑制剂治疗的转移性TNBC患者的新标准治疗方案。在临床实践中，医生在选择治疗方案时，除了考虑生存获益，患者的生活质量也是一个不可忽视的重要因素。戈沙妥珠单抗在改善生活质量方面的表现，使其在治疗决策中占据了更有利的地位。
戈沙妥珠单抗的适用人群与注意事项
适用人群
根据ASCENT-03研究的结果，戈沙妥珠单抗主要适用于以下人群：
- 未经治疗的局部晚期、不可手术或转移性三阴性乳腺癌患者。
- 不适合接受PD-L1抑制剂治疗的患者。这包括PD-L1表达阴性或因其他原因不适合免疫治疗的患者。
- ECOG体力状态评分为0或1的患者。表明患者身体状况良好，能够耐受治疗。
对于既往接受过治疗且病情稳定的中枢神经系统转移患者，在满足其他条件的情况下，也可以考虑使用戈沙妥珠单抗。
注意事项
尽管戈沙妥珠单抗展现出显著疗效和生活质量优势，但在使用过程中仍需注意其可能带来的不良反应及管理策略：
- 胃肠道毒性：如腹泻、恶心、呕吐是常见的副作用。医生会根据患者情况给予止吐药、止泻药等对症支持治疗。患者应密切监测自身症状，并及时告知医生。
- 骨髓抑制：可能引起中性粒细胞减少、贫血等。治疗期间需定期进行血常规检查，必要时可能需要调整剂量或使用粒细胞集落刺激因子。
- 超敏反应：输注相关反应偶有发生，首次输注时需密切观察，并做好应急处理准备。
- 胚胎-胎儿毒性：戈沙妥珠单抗可能对胎儿造成伤害，育龄期患者在治疗期间及治疗结束后一段时间内应采取有效避孕措施。
患者在接受戈沙妥珠单抗治疗前，应与医生充分沟通，了解所有潜在的风险和获益，并严格遵循医嘱进行治疗和管理。
海外用药选择与获取途径
对于国内尚未上市或难以获取的创新抗癌药物，许多患者和家属会考虑海外用药。戈沙妥珠单抗作为一种重要的ADC药物，在部分国家和地区已获批上市，为全球晚期三阴性乳腺癌患者带来了新的治疗希望。然而，海外购药涉及复杂的流程，包括处方获取、药物运输、海关清关等，对患者而言可能是一个巨大的挑战。
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展望：三阴性乳腺癌治疗的未来
戈沙妥珠单抗在ASCENT-03研究中展现出的卓越疗效和对生活质量的积极影响，无疑为三阴性乳腺癌的治疗带来了新的曙光。随着更多创新药物和治疗策略的不断涌现，以及对肿瘤生物学机制理解的加深，未来TNBC的治疗将更加精准和个体化。我们期待，通过持续的临床研究和国际合作，能够为更多三阴性乳腺癌患者带来更长的生存期和更高的生活质量。
