乳腺癌复发挑战与休眠肿瘤细胞
乳腺癌作为全球女性最常见的恶性肿瘤之一，尽管早期治疗效果显著，但仍有高达20%至30%的患者面临复发风险。这主要归因于体内潜藏的微小残留病变——休眠性弥散肿瘤细胞（DTCs）。这些“隐形杀手”能在体内休眠多年，一旦条件适宜便会重新激活，导致癌症复发，成为乳腺癌患者长期生存的巨大威胁。
科学家们一直致力于寻找有效策略，以“逮捕归案”这些难以捉摸的休眠肿瘤细胞，从而从根本上阻止乳腺癌的复发。
靶向自噬与mTOR通路：阻断复发根源
近期，《自然·医学》杂志发表了一项具有里程碑意义的研究，揭示了通过靶向特定细胞通路来清除休眠肿瘤细胞的潜力。美国宾夕法尼亚大学的Lewis A. Chodosh和Angela DeMichele团队发现，抑制细胞自噬或mTOR信号通路，能够有效破坏休眠肿瘤细胞的生存机制。
在乳腺癌小鼠模型中，研究人员观察到，使用氯喹（Chloroquine）抑制细胞自噬，或使用雷帕霉素（Rapamycin）抑制mTOR信号通路，均能显著延长小鼠的肿瘤复发时间。更令人鼓舞的是，这两种策略联合使用时，效果更为突出。
研究进一步深入探讨了DTCs的“逃跑路线”。当肿瘤细胞从增殖状态转变为休眠状态时，其自噬活性会显著增加。通过基因编辑技术或药理学手段（如长期给予氯喹），抑制自噬能够明显削弱DTCs的生存能力。同时，mTOR信号通路作为细胞生长、增殖和代谢的关键调控者，其活性受到抑制后，也能对DTCs造成沉重打击，有效减少其存活并延缓复发。
羟氯喹与依维莫司：临床试验的突破性成果
基于临床前研究的积极结果，研究团队将目光投向了安全性更优的“老药”——羟氯喹（Hydroxychloroquine, HCQ）和依维莫司（Everolimus, EVE）。羟氯喹已被广泛应用于自身免疫疾病治疗，而依维莫司作为FDA批准的mTOR抑制剂，在晚期乳腺癌治疗中已有应用。
CLEVER临床试验招募了197名乳腺癌幸存者，这些患者在诊断后5年内骨髓中仍可检测到DTCs。试验将患者分为四组，分别接受HCQ、EVE、HCQ与EVE联合治疗，或观察后联合治疗。
经过平均42个月的随访，结果令人振奋：
- HCQ组的三年无复发生存率（RFS）为91.7%。
- EVE组的三年无复发生存率（RFS）为92.9%。
- HCQ与EVE联合治疗组的三年无复发生存率（RFS）更是达到了惊人的100%！
此外，联合治疗组的DTC清除率高达87%，显著高于其他组。这表明，联合疗法在清除休眠肿瘤细胞方面展现出卓越的效力。
联合疗法的优势与未来展望
这项研究为靶向DTCs的乳腺癌复发预防策略提供了强有力的临床证据。羟氯喹和依维莫司的联合应用，通过同时抑制自噬和mTOR通路，为乳腺癌患者带来了全新的希望，有望显著降低复发风险，提高长期生存率。
尽管联合治疗在清除DTCs方面表现出色，但其耐受性和潜在副作用仍需关注。研究指出，部分患者在联合治疗中出现了较为明显的毒性反应。因此，未来需要更大规模的随机对照试验来进一步验证其有效性，并优化治疗方案，以减轻副作用，确保患者安全。
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