对于晚期肺腺癌患者而言，当常规靶向治疗面临耐药挑战时，寻找新的治疗突破口至关重要。近日，一项令人振奋的病例报告揭示了PALB2胚系突变在EGFR TKI耐药转移性肺腺癌治疗中的潜在价值，为这类患者带来了新的希望。
PALB2突变与PARP抑制剂：合成致死效应的奥秘
PALB2（BRCA2的伴侣和定位蛋白）是同源重组修复（HRR）通路中的关键组成部分，对维持基因组稳定性和细胞周期调控至关重要。当PALB2基因发生缺陷时，会导致同源重组修复缺陷（HRD），使肿瘤细胞在修复DNA损伤方面出现障碍。而聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂（PARP抑制剂）的作用机制正是阻止肿瘤细胞修复单链DNA损伤。当HRD的肿瘤细胞遇到PARP抑制剂时，双链DNA修复也存在缺陷，从而产生“合成致死”效应，精准杀伤癌细胞。
虽然HRD肿瘤可从PARP抑制剂治疗中获益已是共识，但其鉴定方法仍存在争议。目前，BRCA1/2致病性变异是最广为人知的HRD生物标志物。然而，越来越多的研究表明，其他HRR基因突变，如PALB2，也可能导致类似的HRD表型，并预示着对PARP抑制剂的敏感性。本病例报告正是这一理论的有力佐证。
EGFR耐药肺腺癌患者的治疗困境与转机
本报告详述了一位61岁男性转移性肺腺癌患者的治疗历程。该患者无吸烟史，最初被诊断为肺腺癌，并检测出EGFR突变（p.G719A和p.G709L）。他先后接受了阿法替尼 (Afatinib)和埃克替尼等EGFR TKI治疗，初期效果显著，但最终仍出现了耐药和疾病进展。在多种治疗方案效果不佳后，患者的循环肿瘤DNA（ctDNA）下一代测序（NGS）结果揭示了一个关键信息：存在PALB2 c.2920_2921delAA（p.K974Efs*5）胚系突变。
基于这一发现，患者于2022年11月开始接受口服PARP抑制剂——氟唑帕利 (Fluzoparib) 治疗。令人惊喜的是，治疗2个月后，患者右肺肿块缩小15%，并且截至2023年3月，无进展生存期（PFS）已达到4.5个月，肿瘤仍处于有效控制中。这为EGFR TKI耐药的转移性肺腺癌患者提供了一个全新的治疗方向。
▲图1 患者整个临床病程中的CT扫描影像
PALB2突变：肺癌PARP抑制剂治疗的新生物标志物
此前，PARP抑制剂在转移性非小细胞肺癌（NSCLC）中的有效性病例报告多集中于BRCA1/2变异的患者。而本研究首次报道了PALB2突变患者从PARP抑制剂治疗中显著获益的案例，填补了该领域的空白。
这表明，除了BRCA1/2，PALB2也应被视为预测PARP抑制剂疗效的重要生物标志物。对于那些经历EGFR TKI耐药的肺腺癌患者，尤其是检测出PALB2胚系突变的患者，PARP抑制剂可能成为改善预后的关键。例如，奥拉帕利 (Olaparib)和尼拉帕利 (Niraparib)等PARP抑制剂已在其他癌症类型中展现出卓越疗效，未来有望在更多PALB2突变的肺癌患者中发挥作用。
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本病例报告为PALB2突变的EGFR TKI耐药肺腺癌患者带来了新的治疗曙光。随着精准医疗的不断发展，我们期待更多创新疗法能惠及广大癌症患者。
