对于确诊早期乳腺癌的患者及其家属而言，寻找最有效、最前沿的治疗方案是重中之重。特别是对于激素受体阳性/HER2阴性（HR+/HER2-）乳腺癌这一亚型，尽管内分泌治疗和化疗是主要手段，但如何进一步提升疗效、降低复发风险一直是临床研究的焦点。近期，一项名为P-RAD的II期临床试验取得了令人鼓舞的进展，该研究首次证实，在术前将放射治疗与抗PD-1免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗（Pembrolizumab）联合使用，能够显著增强HR+/HER2-早期乳腺癌患者肿瘤内部的T细胞浸润，并有望提升病理完全缓解率（pCR），为这类患者带来了全新的治疗策略和希望。
激素受体阳性/HER2阴性早期乳腺癌：治疗挑战与免疫疗法潜力
激素受体阳性/HER2阴性乳腺癌是乳腺癌中最常见的亚型，约占所有乳腺癌的60%-70%。这类肿瘤的生长受雌激素和/或孕激素驱动，因此内分泌治疗是其核心。然而，对于高危患者，如淋巴结阳性、肿瘤分级较高或Ki67增殖指数较高的患者，单纯的内分泌治疗或常规化疗可能不足以达到最佳疗效。免疫治疗，尤其是以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂，在三阴性乳腺癌等免疫原性较强的乳腺癌亚型中已显示出显著疗效，但在HR+/HER2-乳腺癌中，由于其肿瘤微环境中T细胞浸润水平通常较低，免疫治疗的单药效果往往不尽如人意。
正因如此，研究人员一直在探索如何“唤醒”HR+/HER2-乳腺癌的免疫系统，使其对免疫治疗更加敏感。临床前研究表明，局部放射治疗不仅能直接杀伤肿瘤细胞，还能通过诱导肿瘤细胞释放抗原、激活树突状细胞、促进T细胞活化和浸润等机制，产生“免疫原性细胞死亡”，从而增强机体的抗肿瘤免疫反应。这种效应被称为“免疫增敏”或“远隔效应”。将放疗与免疫检查点抑制剂结合，有望在HR+/HER2-乳腺癌中实现“1+1>2”的协同抗癌效果。
P-RAD II期临床研究：设计与方法解析
P-RAD研究是一项开创性的II期随机临床试验，旨在评估不同剂量的术前放射治疗联合抗PD-1免疫检查点抑制剂在HR+/HER2-乳腺癌或伴有未照射转移性淋巴结的三阴性乳腺癌患者中的疗效。本次公布的结果主要聚焦于HR+/HER2-队列。
研究背景与目的
该研究的提出是基于以下观察：T细胞浸润是乳腺癌对免疫检查点抑制剂和化疗反应的生物标志物，但在HR+/HER2-乳腺癌中，T细胞浸润水平普遍较低。临床前研究提示，术前放疗与免疫检查点抑制剂联合使用可增强T细胞浸润和抗肿瘤免疫。因此，P-RAD研究旨在通过随机试验，确定不同剂量的术前放疗是否能增加T细胞浸润并改善HR+/HER2-乳腺癌患者对免疫治疗的反应。
患者入组标准
研究共招募了51名HR+/HER2-早期乳腺癌患者，这些患者来自10个研究中心，疾病分期为cT1c至T4c，cT1至cT3，cT4c，cN1至N3。入组患者需满足以下至少一项高危标准：3级肿瘤或1-2级伴cN2-N3淋巴结转移、Ki67增殖指数>20%、或基因组检测评分较高。值得注意的是，该研究对雌激素受体或孕激素受体阳性程度的要求高于其他类似临床试验，如KEYNOTE-756。
治疗方案设计
患者被随机分为三组：
- 无放疗组：仅接受帕博利珠单抗。
- 低剂量放疗组：接受9 Gy术前放疗（分3次，每次3 Gy）联合帕博利珠单抗。
- 高剂量放疗组：接受24 Gy术前放疗（分8次，每次3 Gy）联合帕博利珠单抗。
所有患者在接受放疗（或无放疗）和同步帕博利珠单抗治疗两周后，进行肿瘤活检。随后，患者继续接受12周的紫杉醇（Paclitaxel）联合帕博利珠单抗，接着是4个周期的多柔比星/环磷酰胺（Doxorubicin/Cyclophosphamide）联合帕博利珠单抗，最后进行手术和辅助治疗。研究中，放疗主要针对原发肿瘤，同时屏蔽区域淋巴结，以评估未照射淋巴结的免疫反应。
主要与次要研究终点
该研究设定了两个共同主要终点：
- 治疗2周后原发乳腺肿瘤中的T细胞浸润水平（通过多重免疫荧光评估）。
- 手术时的淋巴结病理完全缓解率（nPCR）。
次要终点包括病理完全缓解率（pCR）和残余癌负荷（RCB）。
关键研究发现：T细胞浸润显著增加与病理缓解率提升
本次分析共纳入了49名可评估T细胞浸润的患者和48名可评估淋巴结病理完全缓解的患者。
T细胞浸润显著增加
治疗2周后，肿瘤T细胞浸润达到上四分位数的患者比例在无放疗组为31%，低剂量放疗组为40%，而高剂量放疗组则高达53%。基线T细胞浸润评分中位数为0.50，2周后，无放疗组增至0.60，9 Gy组增至0.56，而24 Gy组则显著增至0.82。高剂量放疗组（24 Gy）与无放疗组之间的T细胞浸润增加差异具有统计学意义（P = .027）。
研究者Gupta博士指出：“研究结果显示，只有帕博利珠单抗联合24 Gy放疗组能够使乳腺原发肿瘤的T细胞浸润显著增加。此外，T细胞浸润水平高的患者也表现出更高的PD-L1表达水平。这表明24 Gy放疗不仅能增加T细胞浸润，还能提高PD-L1表达，而PD-L1表达升高通常与化疗免疫治疗的更好反应相关。”
淋巴结病理完全缓解率与病理完全缓解率
手术结果显示，70.8%的患者接受了乳房切除术，39.6%的患者进行了即时重建。淋巴结清除率方面，24 Gy组为33%，而无放疗组为23%。各组间2/3级伤口并发症发生率平衡，均为8%。中位切除淋巴结数量为6.5个（范围1-42）。
总体淋巴结病理完全缓解率（nPCR）为29%；其中无放疗组为24%，低剂量放疗组为29%，高剂量放疗组为33%。
总体病理完全缓解率（pCR）为18%；其中无放疗组为6%，低剂量放疗组为29%，高剂量放疗组为19%。残余癌负荷（RCB）0-1级的发生率在总体组中为27%，在无放疗组、低剂量放疗组和高剂量放疗组中分别为18%、29%和33%。分析还发现，非管腔A型乳腺癌患者更有可能实现完全缓解。
免疫微环境的深入分析
RNA测序基因表达分析进一步揭示，除了T细胞，B细胞、树突状细胞、免疫刺激性巨噬细胞和NK细胞的浸润也增加了。空间转录组学分析发现，24 Gy放疗能更显著地诱导三级淋巴结构（tertiary lymphoid structures, TLS）的形成。TLS在其他癌症类型中也被证实与免疫治疗的更好反应相关，这为放疗增强免疫的机制提供了更深层次的证据。
临床意义与未来展望
P-RAD研究的成果为HR+/HER2-早期乳腺癌的治疗带来了重要的临床启示。该研究首次在随机试验中证实，术前高剂量（24 Gy）放疗联合帕博利珠单抗能够显著提升肿瘤微环境中的T细胞浸润，并与更高的PD-L1表达和病理缓解率相关。这对于传统上免疫治疗响应不佳的HR+/HER2-乳腺癌患者而言，无疑是一个令人振奋的消息。
这项研究提示，通过精细化的治疗方案设计，即使是“冷肿瘤”也能被“加热”，从而更好地响应免疫治疗。虽然研究规模相对较小，且需要更长时间的随访数据来评估长期生存获益，但其为未来HR+/HER2-乳腺癌的新辅助治疗策略提供了坚实的理论基础和临床证据。未来，这种联合治疗方案有望被纳入临床实践指南，为更多患者带来治愈的希望。
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