肺癌，尤其是非小细胞肺癌（NSCLC）中的肺腺癌（LUAD），是导致全球癌症相关死亡的主要原因之一。尽管医学不断进步，包括化疗、免疫治疗等多种手段的应用，但许多患者仍面临治疗抵抗的挑战，这显著影响了治疗效果和预后。
肺腺癌治疗抵抗的关键：肿瘤干细胞
研究发现，肺腺癌的进展和对治疗的抵抗，很大程度上是由具有自我更新能力的癌症干细胞（CSCs）驱动的。这些细胞对包括化疗和免疫检查点抑制剂在内的新辅助治疗表现出顽强的抵抗性。识别并靶向这些干细胞，是克服治疗瓶颈的关键。
近期发表在《Science Advances》上的一项重要临床研究，由同济大学和海军军医大学的团队合作完成，深入探讨了肺腺癌中肿瘤干细胞的形成机制及其与治疗抵抗的关系。研究发现，一种名为OV6+的肿瘤细胞亚群具有显著的干细胞特性，并且在接受联合新辅助治疗后反应不佳的患者体内大量存在，这与治疗抵抗密切相关。
METTL3-NFE2L3轴：驱动肿瘤干细胞的新靶点
这项研究进一步揭示了驱动OV6+ CSCs形成的关键分子机制。研究人员发现，缺氧环境及其诱导的转录因子HIF1α是促进OV6+ CSCs形成的重要因素。更重要的是，他们鉴定出了一个核心调控轴：METTL3-NFE2L3。
具体来说，甲基转移酶METTL3通过一种称为N6-甲基腺苷（m6A）的RNA修饰方式，稳定了NFE2L3的信使RNA（mRNA）。这意味着METTL3能够增加细胞内NFE2L3的水平。高水平的NFE2L3随后会激活对维持肿瘤干性至关重要的WNT信号通路。因此，METTL3被确定为OV6+ CSCs的关键调节因子。
此外，研究还发现OV6+肿瘤细胞能够促进M2型巨噬细胞的浸润，从而营造一种免疫抑制性的肿瘤微环境（TME），这也有助于肿瘤的进展和对免疫治疗的逃逸。
靶向METTL3：克服抵抗，改善疗效的潜力
这项研究最令人振奋的发现之一是，靶向抑制METTL3可以有效消除OV6+ CSCs并抑制肿瘤进展。这提示METTL3可能是一个极具潜力的肺腺癌靶向药靶点。
为了验证这一策略的治疗潜力，研究人员在小鼠模型中进行了实验。他们使用了STM2457（一种可能作用于HIF1α/METTL3/NFE2L3通路的抑制剂）与化疗药物顺铂联合治疗。结果显示，STM2457与顺铂的联合用药成功克服了肿瘤对顺铂的化疗抵抗性，并且重塑了肿瘤微环境，使其更有利于抗肿瘤免疫反应。在STM2457增强化疗效果后，免疫治疗与化疗的联合效果也得到了提升。
模式机理图（图片源自Science Advances）
展望：为肺腺癌患者带来新希望
这项研究深入阐明了肺腺癌中肿瘤干细胞驱动治疗抵抗的分子机制，并确定了METTL3-NFE2L3轴作为一个关键的调控通路和潜在的治疗靶点。通过靶向这一通路，例如开发针对METTL3的靶向药或利用现有药物（如STM2457）的组合，有望克服肺腺癌对现有新辅助治疗的抵抗，显著提高治疗的有效性，改善患者的预后。
对于正在与肺腺癌抗争的患者而言，了解这些最新的研究进展至关重要。寻找合适的抗癌药，包括潜在的靶向药或仿制药，有时需要更广阔的视野。如果您对文中提及的靶点药物或其他海外已上市但国内未普及的药品感兴趣，或者希望了解更多个性化的诊疗信息，可以考虑使用AI问诊服务进行初步咨询，或探索海外靶向药代购等获取渠道。这些新发现为肺腺癌的治疗策略提供了有前景的新思路，带来了新的希望。
