引言：攻克乳腺癌治疗的耐药挑战
对于激素受体（HR）阳性、HER2阴性的晚期乳腺癌患者而言，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已成为一线标准方案。然而，随着治疗的进行，耐药性的出现是医生和患者面临的普遍挑战。幸运的是，得益于精准医疗的飞速发展，新的靶向药物和治疗策略不断涌现，为CDK4/6抑制剂耐药后的患者带来了新的希望，旨在尽可能延长内分泌治疗的窗口期，推迟化疗的介入。
本文将结合2025年ASCO年会的最新研究数据，为您深入解读HR+/HER2-乳腺癌在CDK4/6抑制剂治疗失败后的应对策略，特别是分子检测在指导后续治疗中的关键作用，以及伊那利塞（inavolisib）等创新药物如何改变治疗格局。
分子检测：精准选择后续治疗方案的基石
当肿瘤对CDK4/6抑制剂产生耐药时，进行分子检测变得至关重要。这能帮助我们揭示肿瘤耐药的内在机制，从而“对症下药”。
关键的检测靶点包括：
- PI3K/AKT通路相关突变： 约有三分之一的患者会出现此通路的基因变异，如 PIK3CA 突变、AKT 突变或 PTEN 功能缺失。针对这些突变，已有获批的靶向药物，如 卡帕塞替尼（Capivasertib, 商品名：Truqap） 和 阿培利司（Alpelisib, 商品名：Piqray）。鉴于其安全性特征，卡帕塞替尼在临床上可能更常被考虑。
- ESR1 突变： 这种突变常见于既往接受过芳香化酶抑制剂（AI）治疗后病情进展的患者。检测 ESR1 突变有助于指导后续内分泌治疗的选择。
- 其他可靶向突变： 如胚系的 BRCA 或 PALB2 突变，这些患者可能从PARP抑制剂治疗中获益。
INAVO120研究：伊那利塞为PIK3CA突变患者带来总生存获益
在2025年ASCO年会上公布的INAVO120三期临床试验最终总生存期（OS）分析结果，是PI3K通路靶向治疗领域的一大里程碑。
研究表明，对于存在 PIK3CA 突变、内分泌治疗耐药的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，一线使用 伊那利塞（inavolisib, 商品名：Itovebi） 联合 帕博西尼（palbociclib, 商品名：Ibrance） 和 氟维司群（fulvestrant, 商品名：Faslodex） 的方案，与安慰剂联合帕博西尼和氟维司群相比，显著改善了患者的总生存期（HR, 0.67; P = .0190）。这是首次有针对该通路的靶向药物在该类患者中证实了OS获益，凸显了在AI治疗进展后检测PIK3CA突变的重要性。
postMONARCH研究：CDK4/6抑制剂耐药后，换用同类药物依然有效
“一种CDK4/6抑制剂耐药后，还能使用另一种CDK4/6抑制剂吗？”这是许多患者和医生关心的问题。postMONARCH三期临床试验给出了肯定的答案。
该研究纳入了既往接受过CDK4/6抑制剂（主要是帕博西尼或瑞博西尼）联合AI治疗后进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者。结果显示，后续使用 阿贝西利（abemaciclib, 商品名：Verzenio） 联合氟维司群治疗，相较于安慰剂联合氟维司群，显著延长了无进展生存期（PFS）（HR, 0.73; P = .017）。这一数据为CDK4/6抑制剂的“跨线使用”策略提供了强有力的证据。
耐药后的其他关键治疗选择与考量
在CDK4/6抑制剂和AI治疗失败后，选择二线方案时需综合考虑多种因素，包括患者既往治疗的持续时间、肿瘤负荷以及基因突变状态。
- 对于 ESR1 突变患者： 如果患者肿瘤负荷较低，尤其是骨转移为主，可以考虑使用口服SERD药物 艾拉司群（elacestrant, 商品名：Orserdu）。
- 对于PI3K通路变异患者： 如前所述，卡帕塞替尼（capivasertib）联合氟维司群是一个重要的选择。
- 不考虑突变状态的选择： 依维莫司（everolimus, 商品名：Afinitor） 联合内分泌治疗是一种不受PI3K突变状态影响的方案，但需注意预防性使用漱口水以管理口腔炎副作用。
未来展望与挑战
乳腺癌的靶向治疗领域正以前所未有的速度发展。尽管我们看到了imlunestrant、camizestrant等更多新型内分泌药物在临床试验中展现出令人鼓舞的数据，但它们目前尚未获批上市。患者对现有内分泌疗法的耐受性以及如何优化这些新旧药物的最佳治疗顺序，仍然是未来研究的重要方向。
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