流行病学数据显示，在许多非生殖系统相关的癌症中存在显著的性别差异，但具体机制，特别是性别特异性的肠道微生物群如何通过调节免疫系统来影响这些差异，仍有待阐明。一项发表在《自然免疫学》（Nature Immunology）上的新研究，深入探讨了这一问题，特别是在膀胱癌领域。
衰老样中性粒细胞与膀胱癌的性别差异
研究人员鉴定出一种特殊的衰老样中性粒细胞亚群，标记为RETNLG+ LCN2+（简称RLSNs）。引人注目的是，这类细胞更倾向于在男性的膀胱癌肿瘤微环境（TME）中积聚。进一步分析表明，RLSNs具有强大的免疫抑制功能，能够限制身体的抗肿瘤免疫反应，这可能是导致男性膀胱癌患者预后相对较差的一个重要因素。
肠道微生物群的关键作用
那么，为什么RLSNs在男性和女性肿瘤中的富集程度存在差异呢？研究将目光投向了肠道微生物群。结果发现，一种名为 *Alistipes shahii* 的肠道细菌，在女性体内的丰度显著高于男性。这种细菌似乎在调节RLSNs水平方面扮演了关键角色。
鲁拉西酮(Lurasidone)介导的细胞死亡机制
研究进一步揭示，*A. shahii* 产生的一种代谢物——鲁拉西酮(Lurasidone)（一种已被FDA批准用于其他适应症的药物），能够直接作用于RLSNs细胞中的铁螯合蛋白LCN2。通过干扰LCN2的功能并释放亚铁离子（Fe2+），鲁拉西酮可以诱导RLSNs发生铁死亡（一种程序性细胞死亡形式）。
在女性体内，由于 *A. shahii* 及其产生的鲁拉西酮相对较多，这种机制有助于清除具有免疫抑制作用的RLSNs，从而促进更有效的抗肿瘤免疫。相反，在缺乏这种细菌和相应代谢物的男性体内，RLSNs得以存活并抑制免疫，导致膀胱癌进展更快。
微生物群-鲁拉西酮-LCN2回路调节膀胱癌性别差异机制图（图源自Nature Immunology）
研究结论与潜在治疗启示
这项研究首次揭示了“微生物群-鲁拉西酮-LCN2”这一调控回路在决定膀胱癌性别差异中的重要作用。它不仅解释了男性和女性在膀胱癌进展和预后上的部分差异，更重要的是，它提示了鲁拉西酮(Lurasidone)可能具有治疗男性膀胱癌患者的潜力。此外，LCN2蛋白也可能作为膀胱癌诊断和预后预测的潜在生物标志物。
这一发现为男性膀胱癌患者带来了新的治疗希望。了解更多关于鲁拉西酮(Lurasidone)等药物的详细信息，包括其作用机制、副作用及海外获取途径，对于制定个体化治疗方案至关重要。同时，对于复杂的膀胱癌病情和治疗选择，患者也可以考虑使用AI问诊服务获取初步的个性化信息参考。
