多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma）是一种复杂的血液系统恶性肿瘤，尤其对于复发难治性多发性骨髓瘤患者而言，寻找有效且安全的治疗方案一直是临床上的巨大挑战。随着医学科技的不断进步，新型靶向药和抗癌药的研发为这些患者带来了新的希望。近期，一项关于新型三特异性抗体JNJ-79635322（JNJ-5322）的I期临床试验结果在2025 ASCO Annual Meeting上公布，其初步数据显示出令人鼓舞的安全性与卓越的疗效，有望成为多发性骨髓瘤治疗领域的又一重要进展。
JNJ-79635322：创新三特异性抗体的独特优势
JNJ-79635322（简称JNJ-5322）是一种“现成可用”（off-the-shelf）的创新型三特异性抗体。与传统的双特异性抗体不同，JNJ-5322能够更有效地结合表达BCMA和GPRC5D这两种靶点的骨髓瘤细胞，并在临床前研究中展现出更高的效力。阿姆斯特丹大学医学中心血液科的Niels W. van de Donk博士指出，JNJ-5322的独特之处在于，它不仅能清除同时表达BCMA和GPRC5D的肿瘤细胞，还能有效消除仅表达BCMA或仅表达GPRC5D的肿瘤细胞。这对于多发性骨髓瘤这种抗原表达高度异质性的疾病至关重要，有助于预防肿瘤细胞的抗原逃逸，从而提高治疗的持久性。
此外，JNJ-5322中新颖的CD3结合域设计，使其在仅需一次剂量递增的情况下，就能实现可控的细胞因子释放综合征（CRS）风险，这对于患者的治疗依从性和安全性具有重要意义。
I期临床试验结果：安全性与卓越疗效
这项首次人体I期临床试验（NCT05652335）旨在确定JNJ-5322的II期推荐剂量（RP2D）、评估其安全性（包括剂量限制性毒性DLT）和初步疗效。研究共纳入147名复发难治性多发性骨髓瘤患者，这些患者均曾接受过蛋白酶体抑制剂（PI）、免疫调节剂（IMiD）和CD38靶向疗法的三重暴露。最终，研究确定RP2D为每4周皮下注射100毫克，首次全剂量前2至8天给予5毫克递增剂量。
在RP2D剂量组中，对于未曾接受BCMA或GPRC5D靶向治疗的患者（n=27），JNJ-5322展现出令人惊叹的疗效：
- 总缓解率（ORR）高达100%
- 完全缓解（CR）或更好缓解率达到70.4%
- 非常好的部分缓解（VGPR）或更好缓解率高达96.3%
这些数据与CAR T细胞疗法所产生的缓解率相当，但JNJ-5322作为“现成可用”的靶向药，其给药方式更为便捷，无需复杂的细胞制备过程，有望实现门诊给药，极大地提升了患者的治疗便利性。
在BCMA/GPRC5D抑制剂初治的RP2D组中，1年无进展生存率（PFS）高达95.0%，显示出优异的疾病控制能力。截至目前，该组患者中仅有1例因肺炎死亡而中止治疗，尚未出现疾病进展或其他中止治疗的情况。
不良反应管理与患者体验
JNJ-5322的安全性特征总体可耐受，与现有GPRC5D靶向疗法相比，其不良反应（AEs）有所改善或相似。最常见的血液学治疗相关不良事件（TEAEs）是淋巴细胞减少症和中性粒细胞减少症，血小板减少症和贫血则较为罕见。最常见的非血液学TEAEs是感染，RP2D组中任何级别的感染发生率为80.6%，3/4级感染发生率为33.3%。值得注意的是，RP2D组中有50.0%的患者出现低丙种球蛋白血症，这可能是导致感染的因素之一，其中47.2%的患者接受了静脉注射免疫球蛋白（IVIG）补充治疗。有2例患者因低丙种球蛋白血症背景下的感染而死亡。
在细胞因子释放综合征（CRS）方面，JNJ-5322表现出良好的可管理性。在未预防性使用托珠单抗（Actemra）的患者中，CRS发生率为69%，多数为1级，极少数为2级，无3级或更高级别的CRS事件。而预防性使用托珠单抗后，CRS风险显著降低至20%，且均为1级。所有患者在适当的支持性护理下均从CRS中恢复。
与GPRC5D抑制相关的最常见口腔TEAE是任何级别的味觉相关影响，RP2D组发生率为58.3%。van de Donk博士指出，这些口腔不良事件的发生频率和严重程度低于通常在特可他马（Talvey）中观察到的情况，且味觉异常的持续时间也更短。
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