引言：华氏巨球蛋白血症治疗新篇章
华氏巨球蛋白血症（Waldenström Macroglobulinemia, WM）是一种罕见的惰性B细胞淋巴瘤，其复发/难治性患者的治疗选择有限，存在显著的未满足医疗需求。在这一背景下，新型抗癌药的研发进展备受关注。近日，美国食品药品监督管理局（FDA）授予碘泊磷I 131（Iopofosine I 131）突破性疗法认定，为复发/难治性华氏巨球蛋白血症患者带来了新的治疗希望。这一认定不仅彰显了该药物的tu巨大潜力，也预示着华氏巨球蛋白血症治疗领域即将迎来重要突破。
碘泊磷I 131：突破性靶向药的崛起
碘泊磷I 131（Iopofosine I 131）是一种潜在的“首创”新型靶向药，它以磷脂醚作为放射性偶联单药疗法。这种独特的机制使其能够精准作用于癌细胞，有望在现有疗法基础上，显著改善至少一项临床重要终点，从而解决这种危及生命的癌症所面临的巨大未满足医疗需求。此前，碘泊磷I 131已获得FDA的快速通道认定和孤儿药认定，以及欧洲药品管理局（EMA）的孤儿药认定和PRIME认定，这些都进一步证实了其在治疗华氏巨球蛋白血症方面的巨大潜力。
CLOVER WaM临床试验：疗效数据揭示
碘泊磷I 131目前正在一项名为CLOVER WaM（NCT02952508）的国际多中心、开放标签II期临床试验中进行评估。该研究旨在评估其在华氏巨球蛋白血症患者中的疗效和安全性。
试验设计与患者群体
该研究纳入了经组织学确诊的华氏巨球蛋白血症患者，他们至少接受过两线既往治疗，且需要有可测量的免疫球蛋白水平高于正常上限或至少一个可测量的淋巴结病变。所有患者在第一周期第1天和第15天接受15 mCi/m2的碘泊磷I 131治疗。六周后，他们在第二周期的第1天和第15天再接受两次额外剂量。初始剂量后进行长达28周的积极评估，总治疗和评估期为1年。
关键疗效指标：总缓解率与主要缓解率
在2024年ASH年会上公布的CLOVER WaM试验数据显示，接受碘泊磷I 131治疗的55名患者中，总缓解率（ORR）达到83.6%，其中主要缓解率（MRR）为58.2%。完全缓解或非常好的部分缓解率达到7.3%，临床获益率（CBR）高达98.2%。
基因突变亚组分析：MYD88、CXCR4、TP53
值得注意的是，在不同基因突变状态的患者中，碘泊磷I 131也展现出一致的疗效：
- MYD88野生型患者（n=16）的ORR为81.4%，MRR为50.1%。
- 携带MYD88突变患者（n=39）的ORR为84.3%，MRR为59.0%。
- 携带CXCR4突变患者（n=5）的ORR为80.0%，MRR为100%。
- 携带TP53突变患者（n=5）的ORR为73.1%，MRR为40.0%。
既往治疗史对疗效的影响
对于既往接受过治疗的患者，碘泊磷I 131同样表现出色：
- 化疗免疫疗法难治性患者（n=26）的ORR为73.1%，MRR为42.2%。
- 接受过BTK抑制剂治疗的患者（n=39）的ORR为76.9%，MRR为56.4%。
长期生存与缓解数据
试验的次要终点包括无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、无治疗生存期（TFS）和缓解持续时间（DOR）。数据显示，中位PFS为50.7周（95% CI，39-68.1），中位OS尚未达到（NR）。中位TFS为62.3周（95% CI，39.3-NR），中位DOR为44.1周（95% CI，24.3-NR）。
碘泊磷I 131的安全性概览
在安全性方面（n=65），碘泊磷I 131的副作用可控。最常见的任何级别治疗相关不良事件（TEAEs）包括血小板减少症（84.6%）、中性粒细胞减少症（83.1%）、贫血（63.1%）、白细胞计数降低（33.8%）、疲劳（33.8%）、恶心（27.7%）、腹泻（20.0%）、呼吸困难（18.5%）、头痛（16.9%）、头晕（15.4%）、淋巴细胞计数降低（13.8%）、鼻衄（13.8%）、食欲下降（13.8%）、便秘（12.3%）和发热性中性粒细胞减少症（10.8%）。
严重不良反应与死亡事件
最常见的3级或更高级别TEAEs（报告率至少10%）包括血小板减少症（80.0%）、中性粒细胞减少症（69.2%）、贫血（44.6%）、白细胞计数降低（27.7%）、淋巴细胞计数降低（13.8%）和发热性中性粒细胞减少症（10.8%）。研究期间有14名患者死亡，其中9例归因于疾病进展，1例归因于鳞状细胞癌，1例归因于中性粒细胞感染，1例归因于非中性粒细胞感染，2例原因不明。1名患者出现继发性恶性肿瘤（骨髓增生异常综合征）。
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结语：未来展望
碘泊磷I 131获得FDA突破性疗法认定，无疑为复发/难治性华氏巨球蛋白血症患者带来了新的希望。其在临床试验中展现出的显著疗效和可控的安全性，使其成为该领域极具前景的治疗选择。随着更多数据的公布和后续研发的推进，我们期待碘泊磷I 131能尽快上市，惠及全球更多患者。对于急需这些创新疗法的患者，通过正规的海外靶向药代购渠道，有望更早地接触到这些改变生命的药物。
