在全球癌症发病率榜单上，膀胱癌占据重要位置，其中绝大多数为非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）。对于高危NMIBC患者而言，尽管接受了标准的卡介苗（BCG）诱导和维持治疗（BCG-I+M），但仍有近40%的患者在两年内面临疾病复发或进展的风险，这不仅意味着反复的手术和侵入性治疗，更可能导致严重的疾病进展，甚至需要切除膀胱，严重影响生活质量。几十年来，医学界一直在寻求更有效的膀胱保留方案和更持久的疾病控制策略。
如今，一道真正的曙光已然显现！《Nature Medicine》近期报道了一项全球瞩目的III期临床试验——CREST（“Sasanlimab plus BCG in BCG-naive, high-risk non-muscle invasive bladder cancer: the randomized phase 3 CREST trial”），为高危NMIBC患者带来了振奋人心的答案：新型抗PD-1抗体沙桑利单抗（Sasanlimab）与传统卡介苗（BCG）治疗的联合应用，展现出前所未有的强大潜力，有望彻底改变膀胱癌的治疗格局。
免疫疗法：抗癌新利器与沙桑利单抗
近年来，免疫疗法（Immunotherapy）的兴起为癌症治疗带来了革命性的变革。它不再直接攻击癌细胞，而是通过“唤醒”或“增强”患者自身的免疫系统，使其能够识别并清除癌细胞。其中，免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitors, ICI）是备受瞩目的明星药物。
癌细胞常利用免疫系统中的“刹车”机制——免疫检查点，来逃避免疫细胞的攻击。PD-1（Programmed Death-1）及其配体PD-L1（Programmed Death-Ligand 1）是研究最为深入的靶点之一。当PD-1与PD-L1结合时，会发出抑制免疫细胞（特别是T细胞）功能的信号。而免疫检查点抑制剂的作用，正是解除这些“刹车”，重新激活T细胞的抗肿瘤活性。
目前，如帕博利珠单抗（Pembrolizumab）等PD-(L)1抑制剂已在部分BCG治疗无效的NMIBC（特别是原位癌，Carcinoma In Situ, CIS）患者中获批，显示出其在膀胱癌治疗中的巨大潜力。那么，沙桑利单抗又是什么呢？它是一种新型的人源化单克隆抗体，专门靶向PD-1，通过阻断PD-1与PD-L1/PD-L2的结合来发挥作用。在早期临床试验中，沙桑利单抗已在多种晚期实体瘤患者中展现出令人鼓舞的抗肿瘤活性和可控的安全性。
将沙桑利单抗与BCG这两种不同的治疗方法结合，并非偶然。研究发现，BCG灌注治疗能诱导膀胱癌细胞及肿瘤微环境中的免疫细胞增加PD-L1的表达。PD-L1表达的升高可能有助于癌细胞逃避免疫攻击。因此，研究人员推测，若此时加入PD-1抑制剂，解除PD-L1的“迷惑”，便能更有效地增强BCG的抗肿瘤效果，实现“1+1>2”的协同增效。
CREST试验：严谨设计揭示突破性疗效
正是基于对沙桑利单抗和BCG协同增效的期待，全球多中心、随机、开放标签的III期临床试验——CREST试验（NCT04165317）应运而生。这项试验旨在评估沙桑利单抗联合BCG治疗在高危、BCG初治（即此前未接受过BCG治疗）的NMIBC患者中的疗效和安全性。
CREST试验设计严谨，共纳入1055名来自全球14个国家、140个中心的患者，按1:1:1的比例随机分配到三个治疗组：
- Arm A (N=352)：沙桑利单抗 + BCG诱导和维持治疗（BCG-I+M）：此为“超级联盟”组，沙桑利单抗通过皮下注射给药，每4周一次，最多25个周期。
- Arm B (N=352)：沙桑利单抗 + BCG诱导治疗（BCG-I）：探索性组，评估沙桑利单抗联合BCG诱导治疗（不含维持治疗）的效果。
- Arm C (N=351)：BCG诱导和维持治疗（BCG-I+M）：对照组，代表当前高危NMIBC的标准治疗。
试验的主要终点是研究者评估的无事件生存期（Investigator-Assessed Event-Free Survival, EFS），比较Arm A与Arm C的EFS。EFS定义全面，包括高级别疾病复发、疾病进展、原位癌（CIS）持续存在或任何原因导致的死亡。此外，研究还关注了总生存期（OS）、完全缓解率（CR）、完全缓解持续时间（DoR）、生活质量（QOL）以及安全性（Safety）。
激动人心的数据显示，沙桑利单抗与BCG诱导和维持治疗的组合（Arm A），相比于单独的BCG诱导和维持治疗（Arm C），在延长高危NMIBC患者的EFS方面取得了具有临床意义且统计学显著的改善！Arm A组患者经历EFS事件的风险比Arm C组降低了32%（风险比HR=0.68，95%CI：0.49-0.94，单侧P=0.0095）。
在中位随访36.3个月时，Arm A组的36个月无事件生存率高达82.1%，远超Arm C组的74.8%。两组间高达7.3个百分点的差异，在膀胱癌这种高复发性疾病中，无疑是巨大的进步，意味着更多患者能够长期免受疾病困扰。
此项EFS获益在预设的亚组分析中也表现出一致性，无论是原位癌（CIS）患者还是T1期肿瘤患者，沙桑利单抗联合BCG-I+M均展现出显著优势。这使得沙桑利单抗成为首个显示出能够显著延长BCG初治高危NMIBC患者EFS的抗PD-1抗体，为膀胱癌治疗领域开辟了新的篇章。
深度解析：为何维持治疗不可或缺？
CREST试验中Arm B的设立，帮助我们深入理解了BCG维持治疗的重要性。Arm B（沙桑利单抗联合BCG诱导治疗）与Arm C（BCG诱导和维持治疗）的EFS并未观察到显著差异（HR=1.16，P=0.8439）。这一结果明确指出，即使加入了沙桑利单抗这样的免疫检查点抑制剂，BCG的维持治疗仍然是不可或缺的！单独的BCG诱导治疗，即使有沙桑利单抗的加持，也无法达到标准BCG诱导和维持治疗的持久效果。这再次强调了BCG维持治疗在控制疾病复发和进展方面的关键作用。
不止于生存期：完全缓解与生活质量的提升
除了无事件生存期，CREST试验还关注了完全缓解率（CR）、完全缓解持续时间（DoR）以及总生存期（OS）和生活质量（QOL）等重要指标。
对于存在原位癌（CIS）的患者，完全缓解的实现至关重要。试验结果显示：
- 任何时间点达到的完全缓解率：Arm A组为89.8%，Arm C组为85.2%。
- 完全缓解持续时间（DoR）：Arm A组高达91.7%，而Arm C组为67.7%。
这意味着，在实现了完全缓解的CIS患者中，沙桑利单抗联合BCG-I+M能够大幅度延长患者的缓解持续时间，使其完全缓解状态的持久性提升了约24个百分点。这种显著的持久性差异，对于患者来说意义重大，意味着更少的疾病复发，更少再次接受侵入性检查和治疗的需要，从而显著改善他们的生活质量和心理负担。
总生存期（OS）方面，目前三个治疗组之间尚未观察到显著差异，这主要是因为NMIBC是一种早期疾病，死亡事件相对较少，且多数死亡与膀胱癌本身无关。OS通常需要更长的随访时间才能显现差异，但现有数据至少表明新组合不会缩短患者的生存期。
在生活质量（QOL）方面，尽管联合治疗组可能带来一些额外的副作用，但患者的整体生活质量并未因此受到“临床上可感知”的负面影响，仍然得到了较好的维持。
安全性考量：新组合的挑战与管理
任何新的治疗方法都必须关注其安全性。沙桑利单抗与BCG的联合治疗，在带来显著疗效的同时，也伴随着一些额外的副作用。
在CREST试验中，联合治疗组（Arm A和Arm B）的治疗相关不良事件（TRAEs）和3级或更高级别TRAEs发生率高于单独的BCG治疗组（Arm C），这符合预期。最常见的TRAEs包括尿频、尿急、血尿（BCG常见副作用）以及脂肪酶升高、甲状腺功能减退（免疫检查点抑制剂可能导致的免疫相关不良事件，irAEs）。
值得强调的是，在Arm A（沙桑利单抗 + BCG-I+M）和Arm C（BCG-I+M）组中，没有发生治疗相关的死亡事件。这表明沙桑利单抗与BCG诱导和维持治疗的组合，其安全性概况与已知的沙桑利单抗和BCG各自的安全性特征是一致的，没有出现意料之外的严重安全信号。尽管不良事件的发生率有所增加，但总体而言是可控的，大多数免疫相关不良事件可通过全身性皮质类固醇进行管理。
此外，沙桑利单抗采用皮下注射（Subcutaneous Injection）方式，相对于传统的静脉注射更为方便快捷，能够减少患者在医院的时间，提升治疗体验。
展望未来：膀胱癌治疗新纪元
CREST试验的成功，无疑为高危NMIBC患者带来了新的希望。它首次证明，在BCG初治的高危非肌层浸润性膀胱癌患者中，沙桑利单抗联合BCG诱导和维持治疗（Sasanlimab + BCG-I+M）相比于单独的标准BCG诱导和维持治疗，能够统计学显著且具有临床意义地延长无事件生存期，并且在提高完全缓解的持久性方面表现卓越。
这意味着：
- 突破性的治疗选择： 对于面临高复发风险的患者，尤其是原位癌（CIS）和T1期肿瘤患者，沙桑利单抗的加入有望显著降低疾病复发或进展的风险。
- 更持久的疾病控制： 超过90%的CIS患者在36个月时仍保持完全缓解，这将大大减少患者长期治疗的负担和心理压力，使他们能够拥有更稳定的生活。
- 重新定义治疗范式： 这一研究结果可能推动高危NMIBC的治疗指南进行更新，使沙桑利单抗联合BCG-I+M成为新的标准治疗选项。
- 可控的安全性： 尽管联合治疗会增加一些不良事件，但其安全性概况与已知药物特征一致，且总体可管理，未观察到治疗相关的死亡事件。
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参考文献
Shore ND, Powles TB, Bedke J, Galsky MD, Palou Redorta J, Ku JH, Kretkowski M, Xylinas E, Alekseev B, Ye D, Guerrero-Ramos F, Briganti A, Kulkarni GS, Brinkmann J, Calella AM, Cesari R, Eccleston A, Michelon E, Vermette J, Wei C, Steinberg GD. Sasanlimab plus BCG in BCG-naive, high-risk non-muscle invasive bladder cancer: the randomized phase 3 CREST trial. Nat Med. 2025 May 31. doi: 10.1038/s41591-025-03738-z. Epub ahead of print. PMID: 40450141.
