髓母细胞瘤（Medulloblastoma，MB）是儿童时期最常见的恶性脑肿瘤之一，其预后往往因软脑膜转移而变得极差，这已成为导致患者死亡的主要原因。尽管当前的治疗方案包括显微神经外科手术、全颅脊髓放射治疗以及细胞毒性化疗，但这些方法对发育中的神经系统可能造成损害，且目前尚未有针对原发性或转移性髓母细胞瘤的生物或靶向疗法获得批准，这使得寻找更有效、更安全的治疗策略成为迫切需求。
大多数髓母细胞瘤患者最终因继发性转移性肿瘤而面临生命威胁。值得注意的是，髓母细胞瘤几乎只转移到软脑膜，这种高度特异性的转移机制一直是个谜。近期发表在《自然·细胞生物学》（Nature Cell Biology）上的一项重要临床研究，由Namal Abeysundara和Alexandra Rasnitsyn团队共同完成，为我们揭示了髓母细胞瘤软脑膜转移背后的复杂机制，并为开发新型靶向治疗方案提供了宝贵思路。
髓母细胞瘤转移的挑战与微环境之谜
髓母细胞瘤的软脑膜转移是其治疗的一大难题。与血管丰富的大脑和脊髓环境不同，软脑膜的生存环境——脑脊液——营养相对贫乏。研究人员推测，肿瘤细胞若想在软脑膜成功定植并增殖形成转移瘤，必须首先建立一个支持性的微环境。通过对原代肿瘤细胞和转移性肿瘤细胞进行转录水平比较，研究发现两者存在显著差异，这暗示了不同肿瘤微环境中存在着独特的生物活性和转录状态。
为了深入探究这一机制，研究团队构建了髓母细胞瘤软脑膜转移的小鼠模型，并利用单细胞测序（scRNA-seq）技术，对荷瘤小鼠的脊髓软脑膜、原发性肿瘤以及非荷瘤小鼠的软脑膜进行了精细分析。结果显示，转移性脊髓软脑膜样本中来自肿瘤微环境（TME）的细胞比例远高于原发性肿瘤样本，且转移性肿瘤细胞的有氧代谢和核酸合成均发生了变化。
肿瘤细胞与微环境的“对话”：转移的关键
研究进一步发现，在原发性肿瘤中，细胞间的信号传导主要发生在肿瘤细胞之间；然而，在转移性软脑膜肿瘤中，最活跃的信号传导则发生在肿瘤细胞与肿瘤微环境中的不同细胞类型之间。这表明，转移性肿瘤细胞与TME的各种细胞成分之间的相互作用，可能正是促进软脑膜定植和转移性髓母细胞瘤后续生长的关键。
通过比较健康软脑膜和转移软脑膜肿瘤中的细胞类型，研究人员识别出八种与肿瘤细胞相互作用的微环境细胞类型，证实了转移性软脑膜肿瘤存在一个复杂的微环境系统。其中，脑膜成纤维细胞与转移性肿瘤细胞及TME其他细胞间的通讯最为强烈。使用GFP标记的转移性肿瘤细胞追踪发现，它们与软脑膜血管关系密切，主要分布在富含细胞外基质的微环境中，并围绕血管网络生长。
图1.MB 原发性和转移性肿瘤细胞功能的不同；a Ptch-SB 原发性肿瘤和转移性肿瘤模型小鼠脊髓软脑膜和小鼠非肿瘤脊髓软脑膜；b 原发性肿瘤细胞和转移性脊髓软脑膜细胞（LPT-MET）UMAP图；c、d 转移性脊髓软脑膜组（LPT-MET）细胞种群UMAP图；e 不同细胞群中表达前五的Marker；f 原代和 LPT-MET 肿瘤细胞中差异表达的基因
PDGF-BMP信号轴：潜在的靶向治疗突破口
研究人员深入探究了转移性肿瘤细胞影响脑膜成纤维细胞的分子机制，发现转移性软脑膜含有更多PDGFR-α阳性脑膜成纤维细胞。当PDGFA过表达时，肿瘤细胞增殖能力显著提升，小鼠总存活率降低。这表明分泌PDGFA的肿瘤细胞能够募集额外的脑膜成纤维细胞到转移生态位，从而促进肿瘤细胞的增殖。
图2. 转移性软脑膜中独特的微环境信号
进一步分析转移性脑膜成纤维细胞的转录程序，发现它们与健康成纤维细胞存在明显差异，特异性转录程序涉及TGFβ、BMP、WNT和ERK1/2通路，并差异表达与ECM组织、白细胞迁移、血管生成、细胞死亡、分化和增殖相关的基因。其中，LMF1细胞群与ECM重塑基因相关，具有肌成纤维细胞和一般成纤维细胞的特征，而LMF7细胞群则更类似于炎症或抗原呈递功能的癌症相关成纤维细胞（CAFs）。这些发现支持了转移性肿瘤细胞能够募集并重编程脑膜成纤维细胞的假设。
图3 脑膜成纤维细胞在肿瘤细胞存在下被募集、增殖
随着癌症进展，CAFs会与肿瘤细胞共同进化。研究发现，在高度转移的样本中，LMF1和LMF5细胞群（类似于肌成纤维CAF）呈增加趋势，而低转移性的成纤维细胞则更类似于炎性CAF。分子机制研究揭示，BMP信号在转移性软脑膜成纤维细胞中大量表达，特别是BMP4和BMP7，它们作用于肿瘤细胞，驱动肿瘤细胞分裂并增强软脑膜定植。BMP靶基因ID1的高表达进一步证实了这一点。
图4.转移性肿瘤微环境中脑膜成纤维细胞异质性
靶向干预：为髓母细胞瘤患者带来新希望
基于这些突破性发现，研究人员提出了通过干扰转移性肿瘤细胞与脑膜成纤维细胞之间的募集、重编程和/或细胞间信号传导，来预防或治疗已转移髓母细胞瘤的策略。在小鼠模型中的实验证实，共同植入转移性软脑膜中分离的PDGFRα阳性成纤维细胞（MB-MAF）会显著增加肿瘤负荷并缩短生存期。更令人鼓舞的是，使用抗PDGFRα中和抗体进行治疗后，小鼠的生存期得到了显著延长。
图5. 表达BMP 信号的转移性肿瘤细胞细胞周期、表现出软脑膜定植增强
这项临床研究的成果为髓母细胞瘤的靶向治疗开辟了新的道路。它不仅揭示了软脑膜转移的复杂微环境调控网络，更明确指出软脑膜成纤维细胞在转移过程中被PDGFA分泌募集，随后重编程为MB-MAF，并分泌BMP4/7驱动肿瘤细胞增殖和定植。这意味着未来的治疗方案可以针对这一多重级联反应的分子信号通路或特定的TME细胞类型进行设计，从而有效预防或治疗转移性髓母细胞瘤。
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未来，随着对肿瘤微环境机制理解的不断深入，相信会有更多创新的靶向药和仿制药问世，为髓母细胞瘤及其他癌症患者提供更精准、更有效的治疗选择。
