引言：KRAS G12C突变结直肠癌的治疗挑战
结直肠癌（CRC）是全球高发的恶性肿瘤之一，严重威胁人类健康。在结直肠癌患者中，约有3-5%携带 KRAS G12C 突变。KRAS基因曾被认为是难以靶向的，但索托拉西布 (Sotorasib) 等特异性抑制剂的出现，为这部分患者带来了曙光。索托拉西布能够不可逆地与KRAS G12C突变蛋白结合，抑制其致癌活性。然而，许多KRAS G12C突变的结直肠癌患者在接受标准治疗后仍会面临疾病进展，成为化学难治性患者，迫切需要更有效的治疗策略。CodeBreaK 300研究正是为了评估索托拉西布联合帕尼单抗 (Panitumumab)（一种EGFR抑制剂）对比标准化疗方案，在此类难治性患者中的疗效与安全性。
研究设计与方法
CodeBreaK 300是一项国际多中心、随机分配的III期临床试验。研究纳入了既往治疗失败的 KRAS G12C 突变转移性结直肠癌患者。患者被随机分配（1:1:1）接受以下三种方案之一：
- 索托拉西布 960 mg + 帕尼单抗
- 索托拉西布 240 mg + 帕尼单抗
- 研究者选择的标准化疗（曲氟尿苷替匹嘧啶片 或 瑞格非尼）
研究的主要评估指标是无进展生存期（PFS），次要指标包括总生存期（OS）和客观缓解率（ORR）。本次报告聚焦于该研究的总生存期最终分析结果。
主要疗效结果：生存获益趋势与缓解率提升
在此次最终OS分析中，虽然结果尚未达到预设的统计学显著性界限，但数据显示了积极的趋势：
- 总生存期 (OS): 接受索托拉西布 960 mg 联合帕尼单抗治疗的患者组，中位OS尚未达到；而接受研究者选择化疗的患者组，中位OS为10.3个月。联合治疗组的死亡风险比（HR）为0.70 (95% CI, 0.41-1.18; P=0.20)，这意味着与标准化疗相比，索托拉西布联合帕尼单抗方案可能将死亡风险降低约30%。
- 客观缓解率 (ORR): 索托拉西布 960 mg 联合帕尼单抗组的ORR达到了30.2%，显著优于研究者选择化疗组的1.9%。这表明联合靶向方案能让更多患者的肿瘤体积显著缩小。
这些结果提示，索托拉西布联合帕尼单抗对于改善化学难治性 KRAS G12C 结直肠癌患者的生存结局和肿瘤缓解具有重要潜力。
安全性评估：整体可控
安全性方面，两个索托拉西布联合帕尼单抗剂量组的3级及以上治疗相关不良事件（TRAEs）发生率分别为45.3%（960mg组）和34.0%（240mg组），对照化疗组为45.1%。最常见的不良反应主要涉及皮肤毒性（如痤疮样皮炎、皮疹）和电解质紊乱（如低镁血症）。大部分不良事件为轻至中度，可以通过剂量调整或对症支持治疗进行有效管理。研究未发现新的、非预期的安全性问题，表明索托拉西布联合帕尼单抗的安全性特征是可预测且可控的。
研究结论与展望
CodeBreaK 300研究的总生存期分析结果，尽管未达到统计学上的显著差异，但明确显示了索托拉西布 960 mg 联合帕尼单抗在化学难治性 KRAS G12C 突变结直肠癌患者中具有潜在的生存优势和显著提高的肿瘤缓解率。这一联合方案有望成为该类患者群体的一种重要治疗新选择。当然，OS结果的统计学局限性提示需要更大规模的研究来进一步确证其长期疗效。
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原始出处
Pietrantonio, F., Salvatore, L., Esaki, T., Modest, D. P., Lopez-Bravo, D. P., Taleb, J., … & Fakih, M. (2025). Overall Survival Analysis of the Phase III CodeBreaK 300 Study of Sotorasib Plus Panitumumab Versus Investigator’s Choice in Chemorefractory KRAS G12C Colorectal Cancer. Journal of Clinical Oncology, 00(00), 1-8. doi: 10.1200/JCO.24.02026.
