导语
EGFR外显子20插入（Exon 20ins）突变是非小细胞肺癌（NSCLC）中一类棘手的罕见突变，因其结构特殊，常对传统EGFR靶向药不敏感。然而，这类突变内部存在高度异质性，不同亚型对药物的反应千差万别。本文将通过一例真实的临床病例，深入探讨一种罕见的近环突变P772_H773insGNP，揭示为何患者在二线使用舒沃替尼（sunvozertinib）治疗失败后，却能在六线治疗中对伏美替尼（furmonertinib）产生长达10.5个月的持久响应，为该亚型患者的精准治疗提供了宝贵的临床证据。
患者的曲折治疗之路
故事的主人公是一位47岁的男性，有长期吸烟史。2020年8月，他因体检发现肺部阴影，最终被确诊为右肺上叶腺癌IV期（T3N1M1a）。由于经济原因，他最初未进行基因检测，而是入组了一项临床试验，接受化疗联合抗血管生成和PD-1抑制剂的一线治疗，疾病稳定了约12个月后出现进展。
疾病进展后，患者的咳嗽、胸痛症状加重，并出现了脑转移。此时，基因检测终于揭示了病因——EGFR外显子20插入突变（P772_H773insGNP）。基于这个结果，他入组了另一项临床试验，开始接受二线治疗，口服专门针对Exon 20ins突变的靶向药舒沃替尼。尽管初期评估为部分缓解（PR），但治疗过程并不顺利，患者出现了严重的肝功能异常，不得不将药物剂量从300mg减至200mg。遗憾的是，治疗仅维持了约4个月，影像学检查便提示疾病再次进展。
在接下来的治疗中，患者又先后尝试了含铂化疗联合贝伐珠单抗（三线）、BR790联合安罗替尼（四线）、吉西他滨联合化疗及免疫治疗（五线）等多种方案，但都因疾病进展或严重不良反应而终止。面对一次次的失败，治疗似乎陷入了绝境。
柳暗花明：伏美替尼六线治疗显奇效
经过多线治疗失败后，医疗团队在查阅文献和深入讨论后，决定为患者尝试第三代EGFR-TKI伏美替尼作为六线治疗。令人惊喜的是，这次尝试取得了意想不到的效果。治疗仅两个月后，复查CT便显示患者的肺部病灶及转移灶明显缩小，胸腔积液稳定，疗效评估为部分缓解（PR）。
▲图1 各时间点CT影像（F图显示伏美替尼治疗后病灶缩小）
更重要的是，这种疗效是持久的。截至末次随访，患者仍在持续接受伏美替尼治疗，其无进展生存期（PFS）已超过10.5个月，生活质量也得到了显著改善。这一结果无疑为这位历经坎坷的患者带来了新的希望。
▲图2 患者治疗时间线
为何舒沃替尼耐药，伏美替尼却有效？
同一类突变，为何两种看似相似的药物疗效差异如此之大？关键在于EGFR ex20ins突变的高度异质性。该突变主要发生在C螺旋和其下游的环区，而环区又可细分为近环区和远环区。本例患者的P772_H773insGNP突变正是一种位于近环区的罕见亚型。
▲图3 EGFR 20插入结构和不同药物的结合位点
舒沃替尼和伏美替尼虽然同为第三代EGFR-TKI，均源于奥希替尼（Osimertinib）的结构优化，但微小的结构差异可能导致它们与不同突变亚型的结合能力不同。本病例的结果强烈暗示，P772_H773insGNP这一近环突变亚型可能对伏美替尼具有独特的敏感性，而对舒沃替尼则不敏感。此前也曾有报道称，另一种近环突变（N771_P772insH）患者在接受伏美替尼治疗后获得了长达10个月的PFS，这进一步佐证了伏美替尼在特定近环突变中的治疗潜力。
EGFR ex20ins 突变治疗的未来方向
EGFR ex20ins突变肺癌的治疗正在快速发展。除了舒沃替尼和伏美替尼，还有双特异性抗体埃万妥单抗（amivantamab）联合化疗方案获批一线治疗，显示出优于单纯化疗的疗效。而一些早期的药物，如第一、二代的阿法替尼（Afatinib）等，对大多数Exon 20ins突变效果不佳。这充分说明，我们不能将Exon 20ins视为一个单一的疾病实体。
对于患者而言，精准的基因检测和对突变亚型的深入理解至关重要。根据特定的突变位置（如C螺旋、近环区或远环区）和具体的插入序列来选择最合适的靶向药物，是实现个体化精准治疗、最大化患者获益的关键。在面临复杂的治疗决策时，寻求专业的第二诊疗意见尤为重要。您可以尝试使用MedFind AI问诊服务，获取个性化的信息支持。对于需要靶向药物的患者，了解海外靶向药的获取渠道也同样关键。
结论
本病例首次报道了携带罕见EGFR ex20ins近环突变P772_H773insGNP的晚期非小细胞肺癌患者，在对舒沃替尼耐药后，从六线伏美替尼治疗中获得了显著且持久的临床获益。这一发现不仅为该特定亚型患者提供了新的治疗选择，也再次强调了根据突变亚型进行个体化治疗的极端重要性。未来，需要更多基础研究和更大规模的临床数据来验证这一发现，从而不断优化EGFR ex20ins突变肺癌的治疗策略。
