肺癌，尤其是占绝大多数的非小细胞肺癌（NSCLC），是全球健康面临的严峻挑战。除了吸烟等环境因素，基因变异也被证实会显著增加个体患NSCLC的风险。尽管全基因组关联研究（GWAS）已识别出许多相关基因变异，但这些变异如何具体导致疾病的分子机制仍未完全阐明。目前的研究多集中在基因变异对mRNA丰度的影响（即eQTL），而其他重要的调控机制，如选择性多聚腺苷酸化（APA），在NSCLC风险中的作用尚未得到充分探索。
选择性多聚腺苷酸化（APA）是一种重要的转录后调控机制。它通过利用基因中不同的多聚腺苷酸化位点，产生具有不同3′非翻译区（3′UTR）长度的mRNA转录本。由于3′UTR区域富含与RNA结合蛋白（RBP）和miRNA相互作用的调控元件，APA的变化会影响mRNA的稳定性、翻译效率甚至蛋白质的细胞定位，从而调控基因表达。研究发现，APA在多种癌症中存在显著失调，例如异常的3′UTR缩短是癌症的普遍特征，可能导致致癌基因或抑癌基因的异常表达。尽管已知关键的APA调控因子（如NUDT21）的改变与癌症相关，但导致这些异常APA发生的具体遗传机制仍需深入研究。
越来越多的研究表明，基因变异可以直接影响APA过程，这类变异被称为APA相关基因变异（apaQTL）。这些apaQTL已被发现与多种疾病（包括癌症）的发生发展密切相关。例如，某些基因变异会改变TP53或DNM1L基因的APA，进而影响其表达并增加肿瘤风险。然而，在非小细胞肺癌（NSCLC）中，针对apaQTL进行大规模系统性研究仍然较少。为了填补这一空白，华中科技大学等机构的研究团队整合了癌症基因组图谱（TCGA）的基因型和APA数据，对NSCLC组织中的APA遗传调控进行了系统研究。他们成功鉴定出大量与APA相关的遗传变异（apaQTL变异）及其靶基因。
研究发现，这些鉴定的apaQTL与传统的eQTL有所不同，并且优先富集在具有重要功能的区域，包括poly(A)基序、APA相关的RBP结合位点以及已知的NSCLC风险位点。与这些apaQTL相关的基因广泛参与了多种癌症相关的生物学过程。更重要的是，研究表明将apaQTL变异与传统的全基因组关联研究（GWAS）衍生的多基因风险评分（PRS）相结合，有望成为预测NSCLC风险的潜在筛查工具。通过整合大规模人群数据和严谨的生物学实验验证，研究团队成功鉴定出LYRM4基因中的一个关键功能性apaQTL变异——rs9606。深入研究揭示，rs9606变异能够与NUDT21蛋白发生等位基因特异性相互作用，诱导LYRM4基因发生异常的APA过程。这种异常APA导致致癌基因LYRM4的表达水平异常升高，最终显著增加了罹患非小细胞肺癌的风险。
图1（图源自Advanced Science）
这项具有开创性的研究不仅揭示了APA相关基因变异在非小细胞肺癌风险中的独特且重要的作用，也为深入理解NSCLC的发病机制提供了全新的视角。研究中发现的特定基因变异和其影响的分子通路，为未来开发更精准的NSCLC风险评估工具、探索新的靶向治疗药物以及制定更有效的临床干预策略提供了宝贵线索和潜在的“靶点”。
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参考消息：
https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202502008
