大鼠肉瘤(RAS)基因家族（包括HRAS、NRAS和KRAS）的激活突变是人类癌症中最常见的致癌驱动因素之一。RAS通过激活下游的RAF-MAPK信号通路，异常促进细胞增殖，在多种癌症中扮演关键角色。近年来，针对KRAS(G12C)和KRAS(G12D)突变的靶向药物取得了突破，为部分患者带来了新的治疗选择。然而，对于NRAS(Q61*)突变（*代表“any”，指Q61位点的任意突变），尤其是黑色素瘤中第二常见的致癌驱动因子，目前仍然缺乏有效的选择性靶向药物，这构成了癌症治疗领域一个亟待解决的难题。
SHOC2蛋白与常见的RAS-MAPK通路驱动的病理过程（如癌症）密切相关。尽管已知SHOC2是RAS-MAPK通路的正向调节因子，但此前缺乏直接证据表明SHOC2与典型的RAS蛋白存在直接相互作用，更不清楚这种相互作用是否具有药理学意义并与癌症的维持有关。
RAS突变癌症治疗的新方向：锁定SHOC2-RAS相互作用
近期发表在《Nature》杂志上的一项重要研究，由密歇根大学Arul M. Chinnaiyan教授团队主导，为解决NRAS/KRAS Q61突变癌症的治疗困境带来了新的曙光。该研究深入探索了RAS突变癌症的潜在依赖性，并确定了SHOC2蛋白在其中扮演的关键角色。
研究发现，作为SHOC2-mRAS-PP1C复合物的关键组成部分，SHOC2对RAS(Q61*)肿瘤细胞表现出高度依赖性，且这种依赖性与核苷酸状态相关，但不依赖于具体的RAS异构体类型（KRAS或NRAS）。更重要的是，研究通过精密的实验证实，致癌性的NRAS(Q61R)突变体能够与SHOC2形成直接的相互作用。通过X射线共晶结构解析，研究人员首次清晰地展示了这种相互作用的分子基础。
基于这一发现，研究团队进一步开展了体外高通量筛选，成功鉴定出能够与SHOC2结合并破坏其与NRAS(Q61*)相互作用的小分子化合物。经过结构优化，研究人员开发出一种具有良好细胞活性的工具化合物，该化合物在多种RAS突变癌症模型中，尤其是在NRAS(Q61*)突变背景下，显著抑制了丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号传导和肿瘤细胞的增殖。
这些突破性发现不仅为SHOC2-RAS蛋白相互作用提供了一种新的形态学证据，更重要的是，证明了这种相互作用在药理学上是可行的，并且与癌症的维持密切相关。总而言之，这项工作为开发靶向RAS信号通路核心的新型疗法提供了概念验证和坚实的基础，为NRAS/KRAS Q61突变癌症患者带来了新的治疗希望。
研究要点解析
一、筛选RAS突变依赖项
研究人员构建了表达不同KRAS或NRAS突变（G12C、G12D或Q61R）的Ba/F3细胞系模型，并进行了全基因组范围的sgRNA筛选。结果显示，KRAS/NRAS(G12C/D)突变细胞株更依赖于上游的IGF1R、PTPN11和SOS1等通路分子，这与G12C/D突变RAS依赖于上游受体酪氨酸激酶(RTK)的活性维持有关。
形成鲜明对比的是，KRAS/NRAS(Q61R)突变细胞株对SHOC2表现出更强的依赖性。SHOC2作为RAS-MAPK通路的关键正调节因子，其缺失对Q61R突变细胞株的致死性更高。这种依赖性与RAS突变类型紧密相关，而与KRAS或NRAS同工酶的差异无关。进一步的实验也证实，Q61H突变细胞株同样表现出与Q61R相似的SHOC2依赖性。鉴于目前缺乏针对Q61突变RAS的有效治疗手段，研究人员将焦点锁定在SHOC2在Q61RAS突变肿瘤治疗中的潜在作用。这项等位基因分析研究揭示了不同RAS热点突变在依赖性代谢通路上的差异，为靶向治疗提供了新的线索，尤其针对难治的Q61RAS突变肿瘤具有重要意义。
图1 Ba/F3细胞系的CRISPR敲除筛选鉴定出特定的RAS突变依赖性
二、癌症模型中的SHOC2基因验证
通过分析DepMap大型癌症基因组数据库，研究人员发现在人类癌细胞系中，与RAS(G12C/D)突变相关的依赖性基因包括GRB2和PTPN11，而与RAS(Q61*)突变最相关的依赖性基因则是SHOC2。在多种携带NRAS(Q61*)或KRAS(Q61*)突变的细胞株中，降低SHOC2的表达（敲低）都能显著抑制细胞增殖和MAPK通路的活性。然而，在BRAF(V600E)突变细胞株中则没有观察到这种效果，进一步印证了SHOC2依赖性与RAS Q61突变的特异性。
体内动物实验也提供了有力支持，SHOC2敲低能够明显抑制携带NRAS(Q61*)突变的黑色素瘤患者来源的肿瘤细胞株的生长。转录组分析显示，SHOC2敲低对RAS/MAPK调控基因的影响程度与直接敲低RAS突变基因本身相似，这强有力地表明SHOC2是RAS(Q61*)信号传导的关键调节因子。
综上所述，通过系统的基因依赖性研究和多层次的验证，这项工作明确了SHOC2在RAS(Q61*)突变肿瘤中的重要作用，为这一难治性肿瘤的新型治疗策略提供了新的突破口。
图2 癌症模型中的SHOC2基因验证
三、NRAS(Q61R)-SHOC2复合物的生物化学与物理结构解析
生物物理实验进一步揭示，SHOC2能够与活性状态的RAS(Q61R)突变体形成稳定的二元复合物。有趣的是，SHOC2无法与野生型RAS或G12C/D突变体结合，这与前述细胞实验中RAS(Q61)突变细胞对SHOC2的依赖性高度一致。
通过高分辨率的X射线晶体结构分析，研究人员成功解析了NRAS(Q61R)与SHOC2结合的详细结构。结果显示，两者的结合主要依赖于多个氢键和盐桥作用，形成了一个相对稳定的二元复合物。与之前已知的MRAS-SHOC2-PP1三元复合物相比，NRAS(Q61R)与SHOC2的结合构象发生了一些微妙变化，例如开关区域2更靠近SHOC2界面，这可能增强了两者之间的相互作用力。
这些结构层面的发现具有重要的药理学意义。它表明，如果能够开发出靶向SHOC2与RAS(Q61)突变体之间蛋白-蛋白相互作用界面的药物，就有可能干扰SHOC2-RAS复合物的形成，从而有效抑制RAS(Q61)突变肿瘤细胞的生长。
图3 抑制PIKfyve使PDAC细胞刺激脂肪生成转录和代谢程序（注：此图与原文内容关联性较弱，可能为排版错误，但按要求保留）
四、SHOC2的药理靶向潜力
基于对SHOC2-RAS(Q61)相互作用界面的理解，研究人员开展了高通量筛选，以寻找能够干扰这一相互作用的小分子化合物。筛选发现了一系列能与SHOC2结合的小分子，其中化合物6在体外和细胞水平都能有效干扰SHOC2与RAS(Q61)突变体的相互作用。
利用X射线晶体结构分析，研究人员确定了化合物6以及另一个高亲和力肽段4都能与SHOC2上的一个特定疏水性口袋结合，而这个口袋恰好是SHOC2与RAS(Q61)结合的关键界面。这为药物设计提供了精确的靶点信息。
将化合物6应用于RAS(Q61)突变的黑色素瘤细胞株，实验结果显示其能够抑制MAPK通路的活性，但并不影响RAS-GTP的结合水平，这有力地证明了化合物6是通过干扰SHOC2-RAS相互作用来发挥作用的。进一步的细胞增殖实验发现，化合物6对RAS(Q61)突变细胞株有明显的抑制作用，而对野生型RAS或BRAF(V600E)突变细胞则没有影响，这与之前的基因敲除实验结果高度一致，显示了其对RAS(Q61)突变的特异性。
这项研究成功发现了一种能够靶向SHOC2-RAS(Q61)相互作用的小分子抑制剂，为治疗难治性RAS(Q61)突变肿瘤提供了全新的药物靶点和先导化合物。这也是首次从基因依赖性分析到化合物开发的全链条研究，为未来的新药研发奠定了坚实基础。
这项研究不仅揭示了新的靶点，也为开发新型靶向药物奠定了基础。对于正在寻找前沿抗癌药物或关注海外新药信息的患者，了解这类研究进展尤为重要。如果您对海外已有的靶向药或仿制药感兴趣，可以通过海外靶向药代购服务了解更多信息。
图4 SHOC2的药理靶向
结论与未来展望
当前已上市的RAS靶向药物虽然取得了一定进展，但仍面临耐药等挑战，迫切需要寻找新的靶点和治疗方法。本研究通过对等位基因细胞系的基因敲除筛选，精准地发现了RAS(G12C/D)和RAS(Q61)突变在依赖性基因上的显著差异。RAS(G12C/D)突变依赖于上游的SOS1、SHP2和IGFR1等分子，而RAS(Q61)突变则高度依赖于SHOC2。
研究明确了SHOC2作为RAS/MAPK通路的关键调节因子，尤其在RAS(Q61)突变肿瘤中发挥着至关重要的作用，它能够激活所有三种RAF亚型。通过深入的生物物理和结构研究，团队发现SHOC2能够与RAS(Q61)突变体形成稳定的二元复合物，并成功解析了其高分辨率的晶体结构，这为靶向这一特异性界面进行药物开发提供了精确的分子基础。
进一步通过小分子和肽段筛选，研究人员鉴定出了一种能够有效干扰SHOC2-RAS(Q61)相互作用的化合物6，并在细胞水平证实了其对RAS(Q61)突变肿瘤的选择性抑制作用。
综上所述，本研究从基因依赖性分析出发，逐步深入到分子结构解析和化合物开发，为靶向RAS(Q61)突变肿瘤的新疗法提供了重要的科学依据。SHOC2作为这一领域的一个有前景的新靶点，其发现为克服现有靶向药的局限性、开发更有效的抗癌药物开辟了新的道路。未来的研究将可能基于这些发现，加速新型SHOC2-RAS相互作用抑制剂的临床转化，最终惠及更多RAS(Q61)突变癌症患者。
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