近年来，肿瘤免疫治疗，特别是免疫检查点抑制剂（ICT）的应用，为癌症患者带来了前所未有的治疗机遇。然而，并非所有患者都能从中获益，许多人面临原发性或获得性耐药的挑战，这极大地限制了免疫治疗的普惠性。
深入研究发现，肿瘤微环境（TIME）的复杂性是导致免疫治疗耐药的重要原因之一。其中，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）作为肿瘤微环境中的主要细胞类型，与肿瘤细胞及其他免疫细胞之间的相互作用异常，对肿瘤的发生发展和免疫逃逸起着关键作用。TAMs具有高度的可塑性，可以根据微环境信号分化为不同亚群，其中源自组织驻留巨噬细胞（TRM）的TAM亚群在肿瘤进展中扮演着特殊角色。但长期以来，我们对这部分巨噬细胞在肿瘤中的具体功能及其调控机制了解有限。
VSIG4+巨噬细胞：肿瘤免疫抑制的新发现
近期，国际知名期刊《Developmental Cell》发表了一项突破性研究，题为“Targeting VSIG4+ tissue-resident macrophages enhances T cell cytotoxicity and immunotherapy efficacy in cancer”。该研究利用先进的单细胞RNA测序和谱系追踪技术，在肿瘤微环境中鉴定出了一群新的、源自TRM的肿瘤相关巨噬细胞亚群，其显著特征是高表达V-set和免疫球蛋白结构域4（VSIG4）。
这项研究发现，这种VSIG4+ TAM亚群不仅存在于睾丸癌中，还在肝细胞癌、肺癌、胶质母细胞瘤等多种实体瘤中普遍存在。更重要的是，该亚群的存在与患者的不良预后密切相关，提示其在肿瘤进展中扮演着负面角色。
揭示抑制机制：VSIG4与MEF2C的作用
研究者进一步深入探究了VSIG4+ TAM抑制抗肿瘤免疫的机制。实验证实，VSIG4+ TAM能够直接与关键的抗肿瘤免疫细胞——CD8+ T细胞相互作用，并显著抑制其活化和细胞毒性功能，导致效应细胞因子（如TNF-α、IFN-γ和IL-2）分泌减少。此外，VSIG4+ TAM还能通过分泌细胞因子IL-11来间接抑制CD8+ T细胞的功能。
研究还发现，转录因子MEF2C在维持VSIG4+ TAM的功能和分化中起着决定性作用。MEF2C通过直接结合到VSIG4基因的启动子区域，精确调控着VSIG4的表达水平。这意味着，MEF2C是控制VSIG4+ TAM免疫抑制功能的上游“开关”。
靶向VSIG4：增强免疫治疗效果的新希望
基于对VSIG4+ TAM及其调控机制的深入理解，研究者提出了一个令人振奋的治疗策略：通过靶向VSIG4或其上游调控因子MEF2C来逆转肿瘤微环境的免疫抑制状态，从而增强免疫治疗的效果。
在构建的动物模型中，无论是通过基因敲除直接靶向VSIG4，还是通过干预MEF2C，都显著抑制了肿瘤的生长，并增强了CD8+ T细胞在肿瘤内的浸润和活性。更重要的是，当将靶向VSIG4的策略与抗PD-1等免疫检查点抑制剂联合使用时，观察到了更强的抗肿瘤效果和更长的生存期。
展望未来：新靶点带来的治疗机遇
这项研究不仅揭示了VSIG4+ TAM在肿瘤免疫抑制中的关键作用，为理解肿瘤微环境的复杂性提供了新的视角，更为开发克服免疫治疗耐药的新型靶向药和抗癌药联合疗法指明了方向。未来，针对VSIG4或MEF2C的药物开发，有望成为提升肺癌、肝癌、胶质母细胞瘤等多种癌症免疫治疗疗效的关键。
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图 本研究模式图
原始出处：
Zikun Ma, et al. 2025. Targeting VSIG4+ tissue-resident macrophages enhances T cell cytotoxicity and immunotherapy efficacy in cancer.Dev Cell.
