淋巴管平滑肌瘤病（Lymphangioleiomyomatosis, LAM）是一种主要影响女性的罕见肺部疾病。其特征是肺部囊肿逐渐形成，导致患者从轻微气短发展至呼吸衰竭，严重影响生活质量。该病的根源在于 TSC2基因突变，这导致了雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号通路的异常激活。目前，针对LAM的治疗在促进肺组织有效修复方面仍面临巨大挑战。
然而，近期发表于《自然·通讯》（Nature Communications）的一项重磅研究，为我们揭示了LAM肺修复受阻背后的详细机制，并为开发新的治疗策略指明了方向。
揭示LAM肺组织中的细胞衰老现象
研究团队通过分析单细胞RNA测序数据发现，在LAM患者的肺组织中，两种经典的细胞衰老标志物——p21（CDKN1A）和p16（CDKN2A）的基因表达显著升高，且主要集中在肺泡2型（AT2）细胞中。进一步的免疫组化分析证实，在21份LAM肺组织样本中均能检测到p21和p16蛋白，而在正常肺组织中则几乎没有。动物实验也显示，在植入TSC2缺陷肿瘤细胞的小鼠模型中，其肺部的衰老相关β-半乳糖苷酶（SAβgal）活性显著高于对照组。
探究衰老机制：mTOR-IL-6信号轴是关键
研究人员深入分析发现，LAM结节中的LAM相关成纤维细胞（LAF）是细胞衰老的主要贡献者。更有趣的是，AT2细胞的衰老在疾病早期便开始累积，而LAM细胞自身的衰老则在疾病晚期才变得显著。
实验证明，AT2细胞的衰老与mTOR信号通路密切相关。在TSC2基因缺陷的小鼠模型中，使用mTOR抑制剂雷帕霉素（Rapamycin）治疗后，小鼠肺部的气囊扩张得到缓解，衰老标志物的表达也显著降低。研究进一步揭示，mTOR信号通路的失调会促使LAM细胞分泌大量的白细胞介素-6（IL-6），而IL-6正是诱导AT2细胞发生旁分泌衰老的关键驱动因素。深入了解疾病机制是寻找有效疗法的第一步，如果您想了解更多关于靶向治疗的前沿资讯，可以访问MedFind抗癌资讯板块。
联合治疗新策略：雷帕霉素与托珠单抗的协同作用
基于以上发现，研究团队提出了“mTOR抑制联合IL-6信号阻断”的双靶标治疗思路。数据显示，LAM患者血清中的IL-6水平远高于健康女性，且IL-6水平越高，患者的肺功能（如FEV₁）越差。
在体外实验中，IL-6会显著延缓肺泡上皮细胞的伤口愈合，而IL-6受体拮抗剂托珠单抗（Tocilizumab）则能有效逆转这一现象。更令人振奋的是，当雷帕霉素与托珠单抗联合使用时，能够协同性地减少由LAM细胞诱导的AT2细胞衰老。这一发现为临床联合用药提供了坚实的实验基础。
临床意义与未来展望
这项研究系统地阐明了LAM肺修复障碍的核心机制：mTOR失调 → IL-6分泌 → AT2细胞旁分泌衰老 → 肺修复受阻。更重要的是，它提出的双靶点联合治疗策略，有望为LAM患者带来新的希望。对LAM这类罕见病患者来说，这种精准靶向关键通路的联合治疗，说不定就能带来新的盼头。如需了解更多靶向药物的海外获取渠道，欢迎访问MedFind全球靶向药代购平台。
这一发现不仅加深了我们对LAM发病机制的理解，也为临床优化治疗方案提供了新方向。若您对自己的病情或治疗方案有疑问，不妨尝试MedFind的AI问诊服务，获取专业的第二诊疗意见。
