对于晚期癌症患者而言，寻找有效且耐受的治疗方案始终是医学界的重大挑战。特别是对于那些对传统免疫检查点抑制剂治疗无效的患者，新的治疗策略显得尤为迫切。近年来，基因编辑技术与细胞免疫疗法的结合，为癌症治疗带来了革命性的希望。一项开创性的I期临床试验，首次探索了CRISPR-Cas9基因编辑的肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）在转移性结直肠癌患者中的应用，并取得了令人鼓舞的初步成果。
CRISPR-Cas9基因编辑TILs：靶向CISH的创新疗法
这项在《柳叶刀·肿瘤学》上发表的“首次人体”I期临床研究，由Lou及其团队在明尼苏达大学医学院开展。研究旨在评估通过CRISPR-Cas9技术对自体肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）进行基因编辑，使其靶向细胞内免疫检查点CISH，在治疗转移性结直肠癌患者中的安全性与初步疗效。CISH被认为是一个新型的细胞内免疫检查点靶点，通过敲除其基因，有望增强TILs的抗肿瘤活性。
研究纳入了患有转移性胃肠道上皮癌的患者，这些患者在接受至少一种一线标准化治疗后疾病仍在进展。研究团队从患者的肿瘤活检组织中获取TILs，并基于新抗原反应性进行扩增。随后，利用CRISPR-Cas9技术对这些TILs进行CISH基因敲除。在将编辑后的TILs回输给患者之前，患者会接受非清髓性淋巴细胞清除化疗，包括环磷酰胺和氟达拉滨。淋巴细胞输注后，患者还会接受多剂高剂量白细胞介素-2（IL-2）以支持TILs的增殖和功能。
安全性与耐受性：初步临床试验结果积极
这项临床试验的结果显示，CISH敲除的肿瘤浸润淋巴细胞产品成功制备率为86%（22名入组患者中有19名成功），其中12名患者接受了单次CISH敲除TILs输注。中位随访时间为129天。
在安全性方面，所有患者均出现了治疗相关的严重不良事件，但这些事件大多可控且与淋巴细胞清除方案或IL-2相关。最常见的3级或4级不良事件包括血液学事件（12例）、疲劳（4例，33%）和厌食（3例，25%）。值得注意的是，研究中未观察到与治疗相关的严重不良事件或治疗相关死亡，也未出现3级及以上的细胞因子释放综合征或神经毒性事件，这表明该疗法具有良好的耐受性。
疗效展望：难治性结直肠癌患者的新希望
在疗效方面，有6名患者（50%）在第28天达到疾病稳定，其中4名患者（33%）在第56天仍保持疾病稳定。更令人振奋的是，一名患有微卫星不稳定性高（MSI-H）结直肠癌且对PD-1/CTLA-4抑制剂治疗耐药的患者，在接受此疗法后实现了完全缓解，且持续时间超过21个月。
研究人员总结指出，这些结果支持了通过CRISPR-Cas9基因编辑的TILs抑制免疫检查点CISH的安全性和潜在抗肿瘤活性。这对于那些对现有检查点抑制剂免疫疗法耐药的晚期转移性癌症患者具有重要意义，并首次提供了证据表明新型细胞内检查点可以被有效靶向，从而产生治疗效果。这项研究为未来靶向药和抗癌药的研发开辟了新途径，特别是对于难治性癌症的治疗，带来了新的希望。
