对于晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者而言，当常规免疫检查点抑制剂（ICI）治疗出现耐药时，寻找新的有效治疗方案成为迫切需求。一项名为THIO-101（NCT05208944）的II期剂量优化研究带来了令人鼓舞的消息：阿替加诺星（ateganosine，又称THIO，6-thio-2’-deoxyguanosine，6-thio-dG）与西米普利单抗（cemiplimab，商品名Libtayo）联合用药，在二线和三线治疗中，对免疫检查点抑制剂耐药的晚期非小细胞肺癌患者展现出良好的临床活性和可接受的安全性。
这项在2025年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布的研究结果显示，该联合疗法不仅耐受性良好，而且在难以治疗的免疫检查点抑制剂耐药和化疗耐药进展的患者群体中，显示出持久的抗肿瘤活性。值得注意的是，阿替加诺星的疗效似乎不受患者PD-L1表达状态的影响，这为更广泛的患者群体带来了希望。
研究背景与治疗挑战
晚期非小细胞肺癌患者的五年生存率约为28%，而对于那些对免疫检查点抑制剂治疗无效或产生耐药的患者，治疗选择更是有限。据统计，超过80%的癌症（包括约78%至83%的非小细胞肺癌）都表现为端粒酶（TERT）阳性。端粒酶在癌细胞的无限增殖中扮演关键角色，因此成为靶向药研发的重要方向。
阿替加诺星（THIO）是一种创新型小分子药物，被认为是首个直接作用于癌细胞端粒的靶向药。它能够选择性地杀死TERT阳性的癌细胞，通过整合到新合成的端粒中，导致染色质解帽、DNA损伤信号产生，并迅速诱导癌细胞凋亡。临床前数据表明，阿替加诺星与免疫检查点抑制剂的序贯治疗能够克服肿瘤对免疫疗法的耐药性，展现出强大的持久临床活性。初步数据还显示，低剂量的阿替加诺星在免疫治疗前使用，能使原本对免疫疗法无反应或耐药的肿瘤对免疫检查点抑制剂变得敏感。
THIO-101临床试验设计
THIO-101研究纳入了既往接受过1至4线治疗（包括至少一线免疫检查点抑制剂单药或联合铂类化疗）后疾病进展或复发的晚期非小细胞肺癌成年患者。该试验采用3+3、Simon两阶段设计。安全导入阶段（A部分）有10名患者接受360毫克阿替加诺星（静脉注射，每日120毫克，持续3天），随后在第5天接受350毫克西米普利单抗，每3周一次。A部分完成后，进入剂量探索阶段（B部分）。
在B部分中，79名患者被分配到3个不同剂量的阿替加诺星组，随后每3周接受西米普利单抗治疗，最长可达一年。疾病状态在第3和第5周期第1天以及之后每9至12周进行评估。该研究的主要终点是客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）和安全性；次要终点包括缓解持续时间、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。药代动力学和药效学作为探索性终点。
关键研究结果：疗效与安全性
截至2025年5月15日的数据截止日期，共有79名晚期非小细胞肺癌患者接受了至少一剂阿替加诺星治疗。所有患者在入组前均已至少接受过一线免疫检查点抑制剂治疗（无论是否联合化疗），并有明确的疾病进展记录。其中34%的患者曾接受过两线治疗。
研究结果显示，在所有阿替加诺星剂量水平下，共有10名患者达到部分缓解（PR），其中二线治疗患者6名，三线治疗患者4名。通过第二次研究者评估扫描，两个治疗线中各有4名患者达到部分缓解。总体疾病控制率（DCR）高达77%。
在三线治疗患者（n=22）中，所有剂量水平的估计中位总生存期（OS）为17.8个月，95%置信区间下限为12.5个月。36名患者的生存期随访时间超过12个月。63%的患者生存期超过5.8个月，77%的患者无进展生存期超过2.5个月。
安全性方面，大多数治疗相关不良事件（TEAEs）为1级和2级，且在不同剂量水平间相似。常见的TEAEs包括天冬氨酸转氨酶（AST）升高（26.6%）、丙氨酸转氨酶（ALT）升高（22.8%）、恶心（12.7%）、中性粒细胞减少（5.1%）、贫血、发热和食欲下降（各3.8%）。9名患者（11.4%）出现3级或更高级别的ALT和AST升高，其中2名患者接受360毫克剂量，4名患者接受180毫克剂量，3名患者接受60毫克剂量。其他3级或更高级别的TEAEs均发生在少于5名患者中。在A部分的安全导入阶段未报告剂量限制性毒性。然而，在B部分360毫克剂量组中出现1例4级肝功能测试水平升高，导致该剂量组暂停入组。
生物标志物分析显示，阿替加诺星联合西米普利单抗的疗效与基线PD-L1状态无关，这进一步拓宽了其潜在的适用范围。
未来展望与购药途径
基于B部分在三线治疗中的数据，研究计划在2025年上半年启动C部分扩展队列，将招募多达48名患者。C部分将分为两组：阿替加诺星单药组和阿替加诺星联合西米普利单抗组。此外，还将招募多达100名患者进入D部分，符合条件的患者需对免疫检查点抑制剂和化疗均产生耐药。
这项研究为免疫检查点抑制剂耐药晚期非小细胞肺癌患者带来了新的治疗希望。随着更多临床数据的公布，阿替加诺星与西米普利单抗的联合疗法有望成为重要的治疗选择。对于急需这些创新疗法但面临购药难题的患者，MedFind海外靶向药代购网站提供专业的靶向药代购服务，帮助患者获取包括潜在的阿替加诺星和西米普利单抗等海外新药。我们还提供AI问诊服务和丰富的抗癌资讯，助您全面了解药物信息和诊疗指南，为您的抗癌之路提供支持。
