引言：肝内胆管癌治疗的挑战与耐药困境
肝内胆管癌（ICC）作为第二大常见的原发性肝脏恶性肿瘤，其全球发病率持续上升，且预后不佳，给临床治疗带来了巨大挑战。尽管根治性手术切除是目前唯一可能治愈的方法，但确诊时仅有不到40%的患者符合手术条件。对于大多数晚期患者而言，全身化疗仍是主要的治疗基石。然而，以吉西他滨联合顺铂为代表的标准方案，其临床获益有限，往往只能略微延长患者生存期，中位总生存期甚至不足一年。这种治疗停滞的现状，凸显了深入阐明化疗耐药分子机制的迫切需求，而目前对这一机制的了解仍不充分。
研究背景：铁死亡与长链非编码RNA在肿瘤治疗中的新角色
近年来，铁死亡（ferroptosis）作为一种由脂质过氧化驱动的铁依赖性调节性细胞死亡形式，被认为是多种恶性肿瘤治疗反应的关键决定因素。肿瘤细胞，尤其是那些对化疗产生耐药的细胞，常常通过高表达抗氧化酶（例如谷胱甘肽过氧化物酶4，即GPX4，它能有效解毒脂质过氧化物）来逃避铁死亡的发生。尽管铁死亡在肿瘤治疗中的重要性日益凸显，但其在肝内胆管癌化疗耐药中的具体作用机制尚未得到充分研究。此外，长链非编码RNA（lncRNA）已被证实是肿瘤进展和耐药性形成的关键表观遗传调控因子，但它们在肝内胆管癌中介导铁死亡相关化疗耐药的潜在作用仍有待阐明。解决这些研究空白，有望揭示新的预测性生物标志物和靶向治疗策略，从而有效克服治疗失败。
核心发现：PAX8-AS1/GPX4轴是肝内胆管癌化疗耐药的关键
2025年5月20日，复旦大学附属肿瘤医院王鲁、王龙蓉和林镇海团队在国际权威期刊《Advanced Science》上在线发表了一项重要研究。该研究深入揭示了长链非编码RNA PAX8-AS1在肝内胆管癌化疗耐药中的关键调控作用。研究发现，PAX8-AS1能够显著降低标准化疗药物吉西他滨和顺铂的疗效。
从分子机制层面来看，PAX8-AS1通过双重途径协同抑制铁死亡，从而赋予肿瘤细胞强大的化疗耐药能力：
- PAX8-AS1能够与p62蛋白结合，增强p62与KEAP1的相互作用，进而稳定NRF2的表达，并转录上调GPX4。
- 同时，PAX8-AS1还能与IGF2BP3相互作用，稳定GPX4 mRNA，进一步促进GPX4的表达。
GPX4表达的协同增加，使得肿瘤细胞能够有效清除脂质过氧化物，从而抵抗化疗诱导的铁死亡，导致吉西他滨和顺铂治疗效果不佳。
突破性治疗策略：靶向GPX4诱导铁死亡，提升化疗敏感性
这项研究最令人振奋的发现是，在临床前模型中，将GPX4抑制剂JKE-1674与吉西他滨和顺铂联合应用，表现出显著优异的抗肿瘤疗效。这种联合治疗策略能够有效克服患者来源的类器官和异种移植模型中的化疗耐药性。这表明，通过靶向GPX4并诱导铁死亡，可以显著增强肝内胆管癌对现有化疗药物的敏感性。
图1（图源自Advanced Science）
研究意义与未来展望：为晚期肝内胆管癌患者带来新希望
复旦大学的这项研究不仅确立了PAX8-AS1作为预测肝内胆管癌化疗耐药性的潜在生物标志物地位，更重要的是，它验证了诱导铁死亡是增强肝内胆管癌化疗敏感性的一种精准且有前景的靶向治疗策略。这些发现为提高晚期肝内胆管癌的化疗效果提供了有力的理论依据和新的治疗方向，有望为面临耐药困境的患者带来新的希望。
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参考消息：
https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202501042
