乳腺癌，尤其是预后极差的三阴性乳腺癌（TNBC），一直是全球女性健康面临的严峻挑战。尽管医学科技不断进步，但TNBC因其缺乏特异性靶点，治疗选择相对有限，患者的总生存期（OS）普遍较短。因此，深入探索其发病机制，寻找新的靶向治疗突破口，对于改善TNBC患者的预后具有里程碑式的意义。
PSMD14：三阴性乳腺癌进展的“幕后推手”
近期，一项由华中科技大学李磊、刘春萍、逯翀与海南医科大学Hengyu Chen团队合作发表在《Science Advances》上的重磅研究，为我们揭示了26S蛋白酶体非ATP酶调节亚基14（PSMD14）在三阴性乳腺癌进展中的关键致癌作用。该研究通过严谨的功能实验证实，沉默PSMD14能显著抑制TNBC细胞在体外和体内的生长、侵袭与转移能力；反之，PSMD14的过表达则会加速肿瘤的恶性进程。
分子机制揭秘：PSMD14如何“助纣为虐”？
研究团队进一步深入探究了PSMD14促进三阴性乳腺癌进展的分子机制。他们发现，PSMD14通过去除SF3B4蛋白上的K63连接泛素化，从而稳定SF3B4蛋白。随后，SF3B4/HNRNPC复合物与FADS1 mRNA结合，并识别FADS1 mRNA上的m6A位点，促进靶mRNA中的外显子包含，最终上调FADS1的表达并激活Akt/mTOR信号通路。这一复杂的信号轴——PSMD14/SF3B4/HNRNPC/FADS1/Akt/mTOR，正是驱动三阴性乳腺癌恶性进展的关键路径。
模式机理图（图片源自Science Advances）
靶向PSMD14结合花生四烯酸：诱导合成致死的新策略
更令人振奋的是，该研究还发现了一种潜在的抗癌药新策略：外源性花生四烯酸（AA）补充结合PSMD14敲低，可诱导三阴性乳腺癌细胞发生“合成致死”。这意味着，当PSMD14的功能被抑制时，癌细胞对花生四烯酸的敏感性会显著提高，从而引发铁死亡——一种铁依赖性的非凋亡性细胞死亡过程。这一发现已在TNBC类器官（PDO）和患者来源的异种移植（PDX）小鼠模型中得到充分验证，为三阴性乳腺癌的靶向治疗提供了全新的思路。
为三阴性乳腺癌患者带来希望
这项研究不仅揭示了PSMD14在三阴性乳腺癌进展中的致癌作用，更将其确立为TNBC的潜在生物标志物和铁死亡介导的治疗靶点。对于正在与三阴性乳腺癌抗争的患者而言，这意味着未来可能出现更精准、更有效的靶向药和抗癌药选择。
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