随着医学的飞速发展，肿瘤治疗领域正经历着前所未有的变革。在手术、放疗、化疗和靶向治疗之后，免疫治疗已成为抗击癌症的第五大支柱。特别是免疫检查点抑制剂（ICIs）的出现，如帕博利珠单抗、纳武利尤单抗等，显著提升了晚期恶性肿瘤患者的生存率，为无数生命带来了新的希望。然而，伴随其强大疗效而来的，是一系列独特的免疫相关不良反应（irAEs），这些副作用需要我们高度警惕和妥善管理。
在众多irAEs中，胸腔积液作为一种相对罕见但可能严重的并发症，正逐渐引起临床的广泛关注。它不仅影响患者的生活质量，也可能干扰治疗进程。本文旨在深入探讨免疫检查点抑制剂治疗相关胸腔积液的方方面面，包括其发生机制、临床特征、诊断挑战及有效的治疗策略，为患者和医护人员提供全面的参考信息。
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免疫治疗的里程碑与挑战
近年来，以PD-1和PD-L1抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂在肿瘤治疗中取得了突破性进展。自2014年帕博利珠单抗和纳武利尤单抗获批用于晚期黑色素瘤以来，多种PD-1/PD-L1药物如信迪利单抗、替雷利珠单抗和卡瑞利珠单抗等也相继上市，广泛应用于非小细胞肺癌、食管癌、肝癌等多种癌症类型。这些抗癌药通过解除T细胞的抑制状态，恢复其对肿瘤细胞的免疫应答能力，从而达到抗肿瘤的目的。
然而，这种强大的免疫激活作用并非没有代价。研究显示，30%~60%的肿瘤患者在接受ICIs治疗后会出现不同程度的irAEs。与传统化疗和靶向治疗的副作用不同，irAEs可累及全身多个系统，包括肺、肝、肾、胃肠道、内分泌系统和皮肤等，且发生时间不固定，甚至可能延迟数年才出现。虽然多数irAEs为轻中度，但少数严重不良反应可能导致治疗中断，甚至危及生命。因此，全面了解并及时干预irAEs对于提高患者的生存期和生活质量至关重要。
免疫检查点抑制剂相关胸腔积液：不容忽视的并发症
胸腔积液是胸膜腔内液体异常积聚的病理状态，在肿瘤患者中是一种常见且严重的并发症，显著影响患者的生活质量和预后。传统上，多数肿瘤相关胸腔积液是由胸膜转移引起的恶性胸腔积液（MPE），其特点是生长迅速、难以控制且易反复。然而，随着免疫检查点抑制剂的广泛应用，一种新型的胸腔积液——ICIs治疗相关胸腔积液逐渐浮出水面。
尽管ICIs治疗相关胸腔积液在临床上相对罕见，但其发生率可能被低估，且与患者的治疗选择和预后紧密相关。例如，在接受帕博利珠单抗治疗的非小细胞肺癌患者中，胸腔积液的发生率约为2.2%。由于其诊断的复杂性，如何准确区分ICIs治疗相关胸腔积液与恶性胸腔积液，是当前临床面临的一大挑战。
复杂机制：为何会发生胸腔积液？
免疫检查点抑制剂通过阻断PD-1与PD-L1等通路，解除T细胞的抑制，使其重新识别并攻击肿瘤细胞。然而，这种非特异性的免疫激活也可能波及正常组织，引发自身免疫性炎症反应。当这种炎症反应累及胸膜时，便可能导致免疫治疗相关胸腔积液的发生。
具体机制可能包括：
- 非特异性免疫激活： ICIs可能导致全身性炎症反应，当炎症波及胸膜时，引起胸膜渗出。
- 胸膜结节病样肉芽肿反应： 免疫治疗可能诱发胸膜出现类似结节病的肉芽肿性炎症，进而导致积液。
- 嗜酸粒细胞性慢性胸膜炎： 部分患者可能出现嗜酸粒细胞浸润为主的慢性胸膜炎症，引发胸腔积液。
- 肿瘤浸润性淋巴细胞（TIL）介导： 研究发现，在ICIs治疗后出现大量胸腔积液的患者中，积液内肿瘤浸润淋巴细胞比例较高，提示其可能参与了积液的形成。
目前，该领域的研究仍在深入进行中，未来需要更多探索来阐明其确切的发病机制。
临床表现与诊断要点
胸腔积液的临床表现与积液量密切相关。少量积液可能无明显症状，而大量积液则可导致心悸、呼吸困难，甚至呼吸衰竭。ICIs治疗相关胸腔积液的常见症状包括：
- 胸痛： 尤其在深呼吸、咳嗽、打喷嚏或体位改变时加剧。
- 呼吸困难： 平卧时更为明显。
- 全身症状： 如发热、寒战和乏力等。
值得注意的是，这些症状通常呈逐渐加重趋势，不会自发缓解，这有助于与免疫治疗的假性进展相鉴别。持续的胸腔积液还可能导致低氧血症、高碳酸血症，影响心脏功能，并增加感染风险。
诊断ICIs治疗相关胸腔积液通常采用排除性诊断方法。首先，需确认患者有免疫治疗史，并了解药物类型、剂量和用药时间。诊断过程中，必须排除肿瘤进展、放疗、化疗等其他肿瘤相关治疗引起的胸腔积液。影像学检查（如胸部CT）、积液常规检查（如Light标准鉴别渗出液与漏出液）、细胞学检查及肿瘤标志物检测均是重要的辅助手段。在高度怀疑的情况下，胸腔镜检查和胸膜活检可提供明确诊断依据。有时，尝试性激素治疗的反应也能为诊断提供线索。
靶向管理：免疫检查点抑制剂相关胸腔积液的治疗策略
对于ICIs治疗相关胸腔积液的治疗，需要综合评估患者症状和积液量，并遵循分级管理原则。无症状或少量积液通常无需侵入性干预。对于症状明显的患者，一旦确定与免疫治疗相关，应考虑暂停或减少ICIs剂量，甚至终止治疗。
一般管理原则
综合治疗策略包括：确保患者充分休息；提供高能量、高蛋白和富含维生素的营养支持；纠正水电解质紊乱，维持酸碱平衡。同时，可适当使用镇痛药物、吸氧治疗等对症支持措施，以缓解患者不适。
免疫抑制治疗
根据国际指南，对于G2~G4级的irAEs，建议暂停ICIs治疗，并考虑使用糖皮质激素及其他免疫抑制剂进行干预。糖皮质激素是治疗严重irAEs的一线药物，推荐早期、足量使用，以提高免疫耐受性，改善患者预后。多项研究表明，糖皮质激素的使用并不会显著影响患者的总生存率。推荐疗程一般为4~6周，结束后需逐渐减量以避免反跳现象。
若单用糖皮质激素效果不佳，可考虑联合使用其他免疫抑制剂，如他克莫司或英夫利西单抗，以更有效地抑制过度的免疫反应。尽管临床指南对此类联合治疗的推荐有限，但多学科团队的经验和临床案例提供了宝贵的参考。
手术治疗
当胸腔积液严重影响患者生活质量时，可考虑进行治疗性胸腔穿刺或引流，以快速缓解症状。但需注意控制引流速度，避免复张后肺水肿等并发症。对于反复发作的患者，可考虑胸膜固定术（常用滑石粉）或胸腔镜下胸膜切除术，以封闭胸膜腔或切除增厚粘连的胸膜，恢复肺功能。
其他治疗
在危及生命且上述治疗无效时，可考虑血浆置换、淋巴细胞清除及生命支持治疗等非药物手段。
预防与前瞻：优化患者治疗体验
预防ICIs治疗相关胸腔积液的发生同样重要。在开始免疫治疗前，应对患者进行全面评估，了解其肺功能和潜在风险因素。治疗期间，应定期监测患者的疾病变化和免疫状况，密切观察呼吸系统症状。若出现胸痛、呼吸困难、持续咳嗽等症状，应立即进行全面检查，早期识别并干预ICIs相关胸腔积液。
未来，随着更多免疫检查点抑制剂的上市和适应证的拓展，免疫治疗相关胸腔积液的问题将更加凸显。深入理解其发病机制、优化诊断方法和治疗策略，并加强治疗过程中的患者监测和管理，将是提升癌症患者治疗效果和生活质量的关键。MedFind将持续关注全球最新的抗癌药研究进展和治疗方案，为患者提供及时、准确的药物信息和海外购药支持，助力患者战胜病魔。
