人类细胞的内部世界极其复杂，从微小的蛋白质复合体到宏大的细胞器，其组织结构精妙而庞大。尽管我们拥有电子显微镜、免疫荧光染色、蛋白质组学等多种先进技术来探索细胞结构，但这些方法往往独立应用，缺乏系统性的整合，使得我们对细胞整体功能和疾病机制的理解仍存在诸多空白。
Nature突破性研究：构建多模态细胞图谱
近日，加州圣地亚哥分校医学系的崔·艾迪克（Trey Ideker）团队在国际顶级期刊《Nature》上发表了一篇题为《Multimodal cell maps as a foundation for structural and functional genomics》的重磅文章。该研究提出了一种创新性的方法，通过结合多模态数据（如蛋白质相互作用网络、高分辨率免疫荧光图像等），并巧妙运用深度学习技术，成功构建了一个前所未有的全面、系统的细胞结构图谱。这一突破性进展为我们深入理解细胞的复杂功能和疾病发生机制，特别是癌症突变的解读，奠定了坚实的基础。
核心技术与研究流程揭秘
这项研究的成功离不开多种尖端技术和方法的协同应用。其主要步骤概括如下：
- 蛋白质相互作用分析（AP-MS）：研究团队从U2OS骨肉瘤细胞质中提取并纯化蛋白质，利用亲和纯化–质谱仪技术，系统性地识别并构建了超过5,100个蛋白质的复杂相互作用网络。
- 高分辨率免疫荧光（IF）成像：同时，通过荧光激发光照射蛋白质，并运用高分辨率共聚焦显微镜，精确测定了这些蛋白质在细胞内的亚细胞分布情况，获得了清晰的定位图像。
- 多模态数据融合与深度学习：研究的核心在于将亲和纯化–质谱的相互作用数据与免疫荧光图像数据进行深度融合。通过自监督深度学习模型，这些异构数据被转化为蛋白质的低维特征表示（嵌入向量），从而实现了信息的互补与增强。
- 多尺度共同体检测：利用先进的共同体检测算法（如HiDeF），研究人员在蛋白质相似性网络中识别出275个不同的蛋白质复合体和亚结构，揭示了细胞内部多层次的组织结构。
- 结构预测与功能注释：研究还利用了强大的AlphaFold-Multimer工具对蛋白质对进行三维结构预测，结合实验验证，构建了多个蛋白质复合体的结构模型。此外，通过专家注释会谈和结合大语言模型（GPT-4），对未命名的结构进行了功能和名称注释，极大地丰富了细胞图谱的信息。
- 应用分析与在线平台：该研究不仅构建了细胞图谱，还将其应用于蛋白功能推断、细胞类型特异性分析、多位/多功能蛋白识别以及癌症突变的深入解读。研究团队还开发了一个可视觉化互动的在线平台，方便全球研究人员探索和利用这些宝贵数据。
主要发现与癌症研究的深远影响
这项研究取得了多项令人瞩目的成果，为我们理解细胞生物学和疾病机制带来了革命性的见解：
- 多模态融合的显著优势：研究证实，结合蛋白质相互作用和成像数据，能够更全面、准确地描绘细胞内部结构，尤其在识别小型蛋白复合体方面，融合数据表现出比单一模态更强的能力，总共有5,147种蛋白质得到了很好的体现。
- 构建多尺度细胞亚结构图：成功构建了一个涵盖275个蛋白质复合体的多尺度细胞亚结构图，其范围从纳米级的蛋白质复合体到微米级的细胞器，为细胞生物学研究提供了前所未有的精细视图。
- 功能推断与新蛋白功能发现：通过“以罪推罪”（guilt by association）策略，研究成功为975个功能未注释的蛋白质赋予了新的潜在功能，例如揭示了C18orf21在RNA处理中的作用以及二肽基肽酶9（DPP9）在干扰素信号中的角色，这对于靶向药的发现具有重要指导意义。
- 细胞类型特异性与多位蛋白：通过比较U2OS和HEK293细胞的蛋白质复合体，揭示了不同细胞类型间的特异性和共性。此外，研究发现约30%的蛋白质具有多重亚细胞定位，展现了其多功能性，例如XAB2不仅定位于核组装体，还位于细胞内膜，这为理解细胞复杂调控网络提供了新线索。
- 癌症突变分析与靶向治疗潜力：这项研究最令人振奋的成果之一，是将癌症基因突变数据映射到蛋白质复合体上。研究者分析了涵盖18种肿瘤类型的772例儿童原发性肿瘤的全基因组体细胞突变谱，成功识别出21个在儿童癌症中反复突变的蛋白质复合体。在这些复合体中，重点研究了250种假定的癌症蛋白，它们不仅存在于反复突变的复合体中，而且自身也在多个肿瘤样本中发生突变。这一发现为我们理解癌症机制提供了全新的视角，有望为未来的靶向药研发和抗癌药策略提供关键靶点和思路。
未来展望与患者获益
这项多模态细胞图谱的构建，不仅是基础研究领域的一项重大突破，更是一个宝贵的资源库，将深刻影响结构生物学、功能注释、疾病机制研究等多个领域。它通过提供多条证据链，为新的生物学发现提供了坚实支撑。展望未来，随着冷冻电子显微镜、空间转录组等更多模态技术的引入，我们有望实现细胞结构在动态和时空维度上的精确映射。
更重要的是，该方法的普适性使其能够推广到不同细胞类型和疾病状态的研究中，为精准医学的发展提供坚实的数据基础。对于广大癌症患者而言，这意味着未来将有更多基于细胞层面深入理解的靶向药和抗癌药被开发出来，从而实现更有效、副作用更小的个性化治疗。
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