胶质瘤是成人中最常见的原发性恶性颅内肿瘤，其中胶质母细胞瘤（Glioblastoma）恶性程度极高，患者预后普遍不佳。尽管医学界在诊断和治疗手段上不断进步，包括探索新的药物和治疗手段，但提升患者生存率依然面临巨大挑战。
表观遗传异常在多种癌症的发生和发展中扮演着关键角色，其中组蛋白修饰通过影响基因转录、染色质结构等，对肿瘤进程产生深远影响。HMGN2作为一种参与组蛋白修饰调控的蛋白，在胶质瘤组织与正常组织中表现出显著的差异表达，但其在胶质瘤中的具体作用及其分子机制此前尚不完全清楚。
HMGN2与胶质母细胞瘤的发生发展密切相关
重庆医科大学与西南大学的联合研究团队，通过深入研究，揭示了HMGN2在胶质母细胞瘤增殖中的关键作用及其分子机制。这项研究成果为胶质瘤的治疗提供了新的潜在靶点。
HMGN2在胶质瘤中高表达并预示不良预后
研究人员首先通过生物信息学分析发现，HMGN2在胶质瘤中的表达水平显著高于正常组织。利用TCGA和CGGA等大型数据库进行验证，进一步证实HMGN2的表达量与胶质瘤的恶性程度呈正相关，在高级别胶质瘤中尤为明显。基于mRNA测序数据的分析也提示，HMGN2的表达与细胞周期调控存在关联，而细胞周期异常是肿瘤细胞无限增殖的重要特征。HMGN2的高表达与胶质瘤患者较差的预后显著相关，提示其可能是一个重要的预后标志物。
图1 HMGN2高表达与胶质瘤患者的不良预后相关
下调HMGN2可抑制胶质瘤细胞增殖
为了验证HMGN2的功能，研究人员构建了HMGN2基因敲低的胶质瘤细胞系（LN229和U-87 MG）。通过CCK8、EdU、集落形成等实验发现，降低HMGN2的表达显著抑制了胶质瘤细胞在体外的增殖能力。细胞周期分析显示，HMGN2敲低导致细胞周期阻滞在G1期，限制了细胞分裂。体内动物实验也进一步证实，在小鼠模型中敲低HMGN2能够抑制肿瘤生长，并延长荷瘤小鼠的生存时间，这为HMGN2作为靶向治疗靶点的潜力提供了体内证据。
HMGN2通过调控CDC20促进胶质瘤细胞增殖
为了探究HMGN2调控胶质瘤细胞增殖的具体分子机制，研究团队进行了转录组测序分析。结果显示，在HMGN2敲低后，细胞周期相关蛋白CDC20的表达水平显著下降。进一步的实验表明，过表达CDC20可以在一定程度上逆转HMGN2敲低对细胞增殖和细胞周期的抑制作用。这强有力地证明了CDC20是HMGN2调控胶质瘤细胞增殖和细胞周期的关键下游靶点。
图2 HMGN2通过CDC20调控细胞周期促进胶质母细胞瘤的增殖
HMGN2调控CDC20表达的分子机制
研究深入探讨了HMGN2如何影响CDC20的表达。他们发现，HMGN2能够与组蛋白H3结合，并影响H3K27和H3K9等位点的乙酰化水平。通过染色质免疫沉淀（ChIP）实验，研究团队证实HMGN2能够结合到CDC20基因的启动子区域，并增加该区域H3K27的乙酰化水平。H3K27乙酰化通常与基因转录激活相关，这解释了HMGN2如何增强CDC20的转录活性，从而促进其表达。此外，研究还发现HMGN2的核定位信号（NLS）对其功能至关重要，缺失NLS的HMGN2无法正常调控CDC20的表达和细胞周期进程。
图3 HMGN2调控CDC20的机制
CDC20在胶质瘤中的表达与预后
与HMGN2类似，研究团队对CDC20在胶质瘤中的表达和预后意义进行了分析。结果显示，CDC20在高级别胶质瘤中的表达显著高于低级别胶质瘤。生存分析表明，CDC20的高表达同样与胶质瘤患者的不良预后显著相关。免疫组化结果也进一步证实了CDC20在胶质瘤组织中的高表达与肿瘤恶性程度呈正相关。
研究总结与展望：HMGN2-CDC20通路作为潜在靶点
这项研究全面揭示了HMGN2通过调控CDC20表达促进胶质母细胞瘤增殖的关键分子机制。HMGN2通过结合组蛋白并增加CDC20启动子区域的H3K27乙酰化，增强了CDC20的转录活性，进而加速了胶质瘤细胞的增殖和细胞周期进程。HMGN2和CDC20在胶质瘤中的高表达及其与不良预后的显著相关性，提示它们不仅可以作为胶质瘤患者预后的潜在生物标志物，也可能成为未来靶向治疗的新靶点。
对于正在寻求有效治疗方案的患者而言，了解这些前沿的分子机制研究具有重要意义。虽然针对HMGN2或CDC20的特异性靶向药仍在研发阶段，但这项研究为未来的药物开发指明了方向。同时，对于已有的靶向药，了解其作用机制和潜在的新靶点，也有助于医生和患者做出更明智的治疗选择。
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文章来源：Genes Dis. 2025;12(3):101433.
