对于复发/难治性多发性骨髓瘤患者而言，寻找有效的治疗方案至关重要。近日，一款名为ISB 2001的创新型靶向药获得了美国FDA的快速通道认定，为这类患者带来了新的希望。ISB 2001是一种独特的三特异性抗体，专门用于治疗经过至少三种既往疗法（包括蛋白酶抑制剂、免疫调节剂和抗CD38单克隆抗体）治疗后疾病进展的成年多发性骨髓瘤患者。
ISB 2001的作用机制
ISB 2001的设计巧妙，它能够以增强的亲合力结合多发性骨髓瘤细胞上的BCMA和CD38靶点，同时结合T细胞上的CD3靶点，即使在低靶点表达水平下也能有效结合。其结合域的空间排列，特别是CD38和CD3结合域的远端定位，有助于最大限度地减少CD38相关的脱靶副作用，同时保持强大的抗肿瘤活性。这种多靶点策略是其作为新型抗癌药的亮点之一。
FDA快速通道认定的意义
获得美国FDA快速通道认定，意味着ISB 2001的开发和审评过程可能会被加速，以便更快地将这一潜在的突破性疗法带给急需治疗的患者。正如该药开发者Ichnos Glenmark Innovation (IGI)的总裁兼首席执行官Cyril Konto博士所说：“越来越多的多发性骨髓瘤患者经过大量预处理，已用尽现有获批疗法，并持续面临疾病进展。我们深知对新型治疗方案的迫切需求，特别是对于那些已接受过第一代双特异性抗体或CAR T细胞疗法的患者。我们的三特异性候选药物旨在增强肿瘤靶向性并减少脱靶毒性。我们很荣幸获得快速通道认定，并期待与FDA密切合作，推进这一多特异性T细胞衔接器，目标是为复发或难治性多发性骨髓瘤患者提供一流的疗法。”
早期临床研究数据
ISB 2001的安全性和有效性正在一项I期剂量爬坡/扩展研究（NCT05862012）中进行评估。该研究招募了复发/难治性多发性骨髓瘤患者，要求他们既往接受过至少三线治疗，包括CD38靶向单抗、IMiD或PI，并且不适合已知有效的其他治疗方案。值得注意的是，既往接受过CAR T细胞疗法和/或双特异性抗体（包括靶向BCMA的药物）的患者也被允许入组。
该研究剂量爬坡部分的早期结果已在2024年ASH年会上公布。数据显示，ISB 2001展现出较高的总缓解率（ORR）、持久的缓解以及良好的安全性特征。在剂量水平3（50 µg/kg）及以上（n=18）的患者中，总缓解率高达83%，其中包括22%的完全缓解（CR）、50%的非常好的部分缓解（VGPR）和11%的部分缓解（PR）。中位首次缓解时间为36天。
亚组分析显示，无论患者是否曾接受过CAR T细胞或双特异性抗体治疗，ISB 2001均表现出良好的疗效。既往接受过BCMA靶向治疗（n=7）或CD38抑制剂治疗难治（n=7）的患者，总缓解率均达到86%。这些数据为ISB 2001作为一种新型靶向药的潜力提供了初步证据。
安全性分析
在安全性方面，每周给药方案在剂量水平7（1200 µg/kg）以下未观察到剂量限制性毒性（DLT）。ISB 2001最常见的副作用是任何级别的细胞因子释放综合征（CRS，75%）和注射部位反应（60%）。所有CRS事件均为1级，仅有2例为2级。CRS的中位发生时间为3天，中位持续时间为2天。感染和血液学毒性的发生率较低。整体而言，ISB 2001的安全性可控。
药代动力学与T细胞激活
药代动力学数据显示，药物暴露量与剂量呈比例关系，且半衰期较长，这支持了未来可能减少给药频率的可能性。在有效剂量水平下，也观察到了T细胞激活的证据。
未来展望
IGI公司表示，剂量爬坡部分的完整结果预计将在2025年ASCO年会上公布。目前，这项正在进行的临床试验的剂量扩展部分正在美国和澳大利亚的9个研究中心招募患者。
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