免疫疗法作为癌症治疗领域的重大突破，显著改变了肿瘤的临床管理模式。然而，并非所有患者都能从单一免疫疗法中获得长期益处，响应率通常在10%至30%之间。此外，某些癌症类型，如胰腺癌和胶质瘤，对免疫治疗表现出固有的抵抗性。
鉴于放射治疗（放疗）对免疫系统的潜在调节作用，将放疗与免疫疗法结合已在部分临床试验中展现出积极效果。然而，放疗的影响是双重的：在特定剂量和分割方式下，它也可能削弱免疫功能。因此，深入理解放疗与免疫系统之间的复杂相互作用，对于优化这两种疗法的协同效应至关重要。
放疗对肿瘤免疫的双重影响
放射治疗既可以单独应用，也常与其他治疗手段（如手术、化疗、免疫治疗）联合使用。一方面，放疗能够增强肿瘤细胞的免疫原性，从而提升机体的抗肿瘤免疫反应。另一方面，在某些情况下，放疗也可能加剧患者的局部和全身免疫抑制。
放疗如何激活抗肿瘤免疫？
电离辐射能够促使细胞核释放双链DNA（dsDNA），增加线粒体外膜通透性，并暴露细胞质中的线粒体DNA（mtDNA）。dsDNA和mtDNA都是激活cGAS-STING信号通路并诱导I型干扰素（IFN-I）转录的有效介质。
I型干扰素信号对于树突状细胞（DC）的激活至关重要，进而促进T细胞活化和肿瘤控制。放疗后，肿瘤来源的外泌体中dsDNA的积累也能促进DC的招募，并直接诱导DC产生I型IFN应答，这进一步促进了CD8+ T细胞的招募，为T细胞活化提供了额外的信号。
为了逃避免疫细胞的攻击，许多癌细胞会缺失或低表达MHC I类分子。放射治疗可以上调肿瘤细胞表面的MHC I类分子，并增强肿瘤相关抗原（TAA）的生成，从而扩大了可供免疫系统识别的抗原库。此外，细胞表面钙网蛋白的暴露、HMGB1和ATP的分泌增强了免疫原性，吸引免疫细胞浸润，促进肿瘤微环境中的免疫反应。
放疗还能增加肿瘤浸润性免疫刺激细胞的数量，并刺激肿瘤细胞和基质细胞释放促炎介质。趋化因子（如CXCL9、CXCL10、CXCL11和CXCL16）的释放导致DC、巨噬细胞和T细胞的浸润。
总而言之，通过改变肿瘤细胞表型、触发免疫刺激性DAMPs的释放以及增加促炎免疫细胞数量，放疗增强了肿瘤细胞对T细胞介导的抗肿瘤效应的敏感性，促进了对癌细胞的识别和清除。
放疗为何可能抑制免疫系统？
尽管放疗能激活cGAS/STING信号并促进I型IFN的转录，但干扰素信号也可能产生有害影响，导致治疗抵抗。肿瘤细胞的重复照射可能诱导慢性I型干扰素和干扰素刺激基因的表达，通过多种抑制途径介导辐射抵抗和肿瘤转移。
IFN-γ和I型IFN都会上调肿瘤细胞上的PD-L1表达，这会进一步诱导T细胞耗竭，削弱抗肿瘤免疫。IDO也会被I型IFN和IFN-γ上调，发挥免疫抑制作用。此外，激活的STING信号可能增强调节性T细胞（Tregs）和髓源性抑制细胞（MDSC）的动员，并消除肿瘤免疫原性。局部放疗上调CCL2和CCL5的分泌，这与Tregs和单核细胞的募集有关。被招募的单核细胞以TNF-α依赖的方式激活Tregs，从而降低放疗疗效。此外，Tregs通过分泌IL-10和TGF-β增强MDSC的免疫抑制作用，并抑制效应T细胞的功能。
淋巴细胞减少：放疗的常见挑战
淋巴细胞减少是放射治疗中最常见的副作用之一。骨髓对辐射极为敏感，放疗期间可能发生严重的骨髓损伤。即使相对较低的辐射剂量也可能导致骨髓暂时性功能消融，中等剂量则需要数年才能恢复造血功能，而较高剂量可能导致不可逆损伤。循环中的外周血单个核细胞也对电离辐射高度敏感。常规分割放疗的每日重复照射足以耗尽迁移的免疫效应细胞。
放疗导致淋巴细胞减少的另一个机制是通过照射淋巴器官。幼稚T细胞对辐射极为敏感，即使低剂量照射淋巴组织也会导致p53介导的快速凋亡。此外，放疗诱导的肿瘤细胞分泌Gal-1表现出T细胞促凋亡活性，并与淋巴细胞减少和不良生存结局相关。
放疗与免疫疗法的联合治疗效果分析
过去十年，多种免疫治疗药物（如PD-1/PD-L1抑制剂、CTLA-4抑制剂等靶向药）已获批用于癌症临床治疗。许多这些药物已在临床试验中与放疗进行了联合测试。
放疗与免疫治疗的协同作用
放疗显著的免疫刺激效应为与免疫治疗结合提供了理论基础。
头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）的临床前研究表明，放疗通过将肿瘤微环境转化为炎症环境，使对PD-L1抑制剂无反应的肿瘤变得敏感。放疗与抗PD-L1抗体协同作用，减少肿瘤浸润性MDSC的积聚，将T细胞从抑制性肿瘤免疫微环境中释放出来，增强抗肿瘤作用。放射免疫治疗还可在受照区域外诱导强烈的CD8+ T细胞介导的远隔效应（abscopal effect）。通过放疗与免疫治疗的结合，患者可能实现转移肿瘤的局部控制和消退。
此外，放疗与抗PD-L1药物的组合还能诱导免疫记忆效应，有效预防肿瘤复发和转移，延长患者生存时间。
临床研究也显示出令人鼓舞的益处。一项针对晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的研究发现，放疗后接受纳武利尤单抗（Nivolumab）治疗的患者，中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）均显著长于未接受放疗的患者。
总而言之，放射免疫治疗能够重塑抑制性肿瘤免疫微环境，促进T细胞反应的产生，从而识别并清除受照射肿瘤部位和远处转移的癌细胞。
并非所有联合都带来增效
免疫治疗主要依赖于激活CD8+ T细胞或利用其他免疫细胞来消除癌细胞。然而，放疗可能通过上调抑制性免疫细胞浸润并直接损伤循环淋巴细胞（包括CD8+ T细胞），从而削弱免疫治疗的疗效。因此，放疗和免疫治疗并非总是显示协同效应。
尽管抗PD-1抗体与8Gy×2分割放疗联合能增强原发性和转移性肿瘤的控制，但2Gy×10分割放疗后的抗PD-1抗体却抑制了淋巴结内肿瘤特异性CD8+ T细胞中IFN的表达，导致疗效不足。这可能与低剂量每日分次放疗引起的淋巴细胞减少和免疫抑制有关。选择性淋巴结放疗常用于局部肿瘤治疗，旨在解决潜在的亚临床淋巴结微转移，但与抗CTLA-4抗体（如伊匹木单抗）结合时，反而可能加剧免疫抑制性肿瘤微环境，未能延长生存期。此外，尽管放疗联合抗CTLA-4可能导致肿瘤消退，但同时上调的PD-L1表达可能导致T细胞耗竭和耐药。
与临床前研究一致，一些临床试验表明放疗与免疫治疗之间没有联合作用。一项针对前列腺癌的3期试验显示，多西他赛治疗后进展的患者中，8Gy放疗联合伊匹木单抗与单纯放疗组相比，OS无显著差异。尽管临床前证据支持低分割电离辐射与免疫检查点抑制剂（ICIs）联合应用可显著增强肿瘤控制，但评估纳武利尤单抗和SBRT（9Gy×3）在HNSCC中协同作用的临床试验未能改善客观缓解率（ORR）。此外，作为FDA批准的首个自体细胞免疫疗法，Sipuleucel-T与安慰剂相比提高了转移性去势抵抗前列腺癌患者的中位生存期，但在接受300cGy×10剂量放疗后，Sipuleucel-T组的PFS中位数与单纯Sipuleucel-T组相当，甚至单纯Sipuleucel-T组的累积抗原提呈细胞和IFN-γ+ T细胞更高。
总之，放疗在某些情况下可能削弱免疫治疗的疗效。放疗与免疫治疗是否协同作用取决于多种因素。联合治疗时，应充分考虑放疗的免疫调节作用。需要进一步研究以确定最佳放疗方案、目标检查点和患者群体，从而全面评估放射免疫治疗的疗效。
增强放疗与免疫治疗协同效应的策略
为了优化放射免疫治疗的抗肿瘤效果，需要从多个方面进行考量，包括探索合适的放疗方案、确定免疫治疗与放疗结合的最佳时机、减少放疗的免疫抑制作用以及应用新的放射治疗技术。
选择合适的放射治疗方案
优化放射免疫治疗效果的关键在于放疗方案的设计，包括剂量和分割方式。传统放疗方案主要基于局部肿瘤控制和毒性耐受，但即使是可耐受的淋巴细胞减少症也可能削弱放疗与免疫治疗结合的疗效。低分割辐射与ICIs联合使用已被证明能增强抗肿瘤免疫，从而显著控制肿瘤。此外，与单次大剂量放疗相比，低分割放疗也可能具有更优越的疗效。
研究表明，低分割放疗与免疫治疗相结合的疗效有所提高。例如，抗PD-1抗体与8Gy×2分割放疗联合，而非2Gy×10，能增强原发性和转移性肿瘤的控制。单剂量20Gy局部放疗的疗效与8Gy×3和6Gy×5相当。然而，当与抗CTLA-4抗体联合时，仅分割放疗可显著改善原发和继发肿瘤部位的肿瘤生长。
放疗方案与ICIs联合应用时存在特定的治疗窗口。最终效果取决于对免疫系统复杂影响的综合考量。低分割放疗与免疫治疗相结合似乎更为合适。然而，目前临床试验中联合免疫治疗的放疗方案多基于经典方案，最佳联合方案仍需深入探索。
探索免疫治疗与放疗相结合的时间表
免疫治疗的给药方案对放射治疗的肿瘤抑制效果有显著影响。同时给予放疗和抗PD-L1治疗，而非序贯治疗，可能与长期肿瘤控制相关。然而，KEYNOTE-001 1期临床试验显示，在帕博利珠单抗（Pembrolizumab）治疗前接受过任何形式放疗的患者表现出延长的PFS。此外，在转移性HNSCC患者中，纳武利尤单抗同时接受SBRT并未改善ORR。
因此，最佳顺序可能与多种因素有关，如免疫治疗类型、放疗方案、肿瘤特征和个体差异。所有这些因素都应综合考虑，以期获得更好的预后效果。
缩小放射治疗范围以保护免疫细胞
完整的癌症免疫循环对于免疫治疗至关重要，因此在放射免疫治疗过程中保护淋巴细胞非常重要。为了减少放疗对免疫细胞的负面影响，必须尽量避免照射淋巴结、骨髓和血液。
过去二十年，IMRT等技术使得精确的剂量适形成为可能，从而降低非恶性组织的辐射剂量，同时确保局部肿瘤的杀瘤剂量。然而，针对多种适应症的常规放疗方案，通常会针对肿瘤部位和潜在的淋巴结转移区域进行预防性照射。由于淋巴结是T细胞交叉启动的主要平台，淋巴组织中的T细胞对放疗极为敏感，照射无瘤淋巴结可能会干扰抗肿瘤免疫反应的启动。因此，对于颈部淋巴结阴性的患者，应高度重视淋巴结的保护，避免不必要的预防性照射。此外，血液循环和骨髓中的T细胞也对辐射极为敏感，放疗期间有必要减少血管和骨髓的暴露。
放射治疗新技术的应用前景
开发新的放疗技术也是将放疗对免疫系统的副作用降至最低的一个重要方向。质子放射治疗能够减少向非恶性组织输送的剂量，并诱导组织相容性抗原和TAAs的上调。此外，质子放疗增加了肿瘤细胞表面钙网蛋白的暴露，从而增加了CTL对肿瘤细胞的杀伤作用。将免疫治疗与质子放射治疗相结合具有广阔前景。
重离子放射治疗（HIRT）是治疗恶性肿瘤的前沿技术。HIRT可以改变能量并叠加多个布拉格峰，从而提供更精确的治疗。与质子放射治疗和基于光子的IMRT相比，碳离子放射治疗与更高的OS相关。在治疗期间，HIRT能显著减少淋巴细胞损伤，从而增强免疫系统在放射免疫治疗中的作用。
与临床应用的常规剂量率（约5Gy/min）相比，FLASH放疗可以以超高剂量率（>40Gy/s）提供剂量。它可以降低正常组织毒性，同时保持局部肿瘤控制。通过提供更高的剂量率，FLASH放疗缩短了治疗时间，短的暴露时间显著减少了循环免疫细胞的辐射损伤。
结语
免疫治疗的疗效高度依赖于患者自身的免疫系统。将免疫治疗与其他治疗方法结合时，必须充分考虑其对免疫系统的调节作用。放疗因其对免疫系统的刺激作用而成为潜在的理想伴侣。然而，放疗具有深远的免疫调节作用，并非所有放疗方案都能与免疫治疗协同作用。深入理解放疗的潜在免疫机制对于提高放疗和免疫治疗的协同效应至关重要。
现有证据表明，同时给予低分割放疗和免疫治疗更有可能提高治疗效果。减少照射范围以保护免疫细胞也显示出改善患者预后的潜力。此外，放疗技术的技术突破为实现放射免疫治疗的最大疗效提供了重要机会。
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