CAR T细胞疗法作为一种革命性的靶向药，在治疗血液系统恶性肿瘤方面取得了令人瞩目的成就。然而，将其成功复制到实体瘤治疗领域却面临诸多挑战。实体瘤复杂的微环境充满了各种抑制性因素，例如免疫检查点分子的高表达、调节性T细胞（Tregs）和髓系来源的抑制细胞（MDSCs）的浸润增加等，这些都极大地限制了CAR T细胞的抗肿瘤活性。此外，肿瘤细胞本身的异质性和抗原逃逸机制也使得CAR T细胞难以持续有效地识别和攻击癌细胞。
近年来，科学家们发现肿瘤细胞分泌的细胞外囊泡（EVs）在肿瘤免疫逃逸过程中扮演着重要角色。EVs能够携带蛋白质、脂质和核酸等多种生物活性分子，通过与免疫细胞的相互作用，改变它们的行为和功能。鉴于此，一项发表在国际权威期刊《Nature Cancer》上的研究深入探究了EVs对CAR T细胞功能的影响及其潜在机制，为优化CAR T细胞疗法在实体瘤治疗中的应用提供了新的策略和理论依据。
肿瘤EVs：抑制CAR T细胞活性的幕后推手
研究团队从多种肿瘤细胞系（如4662细胞、B16-F10细胞等）的培养上清中成功分离并表征了EVs。利用先进技术分析发现，这些EVs具有典型的纳米级尺寸和形态，并富含exosome标志性蛋白，纯度较高。
将分离得到的EVs与CAR T细胞共同孵育后，研究人员观察到惊人的结果：EVs处理不仅显著提高了CAR T细胞表面靶抗原（如MSLN、TRP1）的表达水平，更重要的是，它严重抑制了CAR T细胞的增殖和活性。细胞计数和活力检测显示，经过EVs处理的CAR T细胞增殖率下降约40%，活性降低约30%。进一步的凋亡检测表明，EVs显著增加了CAR T细胞的凋亡率，某些类型的CAR T细胞凋亡率甚至提高了约2.3倍。
揭示EVs抑制CAR T的分子机制
为了探明EVs抑制CAR T细胞功能的具体机制，研究团队对EVs的蛋白质组和RNA组进行了深入分析。结果发现，EVs中富含多种具有潜在免疫抑制作用的分子，其中Serpin B9等蛋白尤为突出。功能实验证实，Serpin B9能够与CAR T细胞表面的特定受体结合，激活下游的凋亡信号通路。当使用Serpin B9特异性抗体阻断其与CAR T细胞的相互作用时，EVs诱导的CAR T细胞凋亡率明显降低。
此外，EVs中的非编码RNA（如miRNA）也被发现能够调节CAR T细胞内的基因表达，从而影响其功能状态。例如，某些miRNA通过靶向抑制关键基因的表达，降低了CAR T细胞的增殖和细胞毒性。
联合疗法：克服EVs障碍的新策略
为了在体内验证EVs对CAR T细胞疗效的影响并探索潜在的克服策略，研究团队构建了小鼠肿瘤模型。实验结果显示，预先注射EVs的小鼠，其肿瘤生长速度明显加快，CAR T细胞在肿瘤组织中的浸润数量也显著减少，中位生存时间缩短。
令人振奋的是，当将CAR T细胞治疗与anti-PD-1抗体治疗联合应用时，小鼠的肿瘤生长受到显著抑制，肿瘤体积增长速度大幅减缓，小鼠生存时间显著延长，并且肿瘤组织中CAR T细胞的浸润数量也明显增加。这表明，联合PD-1阻断剂可能有助于克服EVs介导的免疫抑制，增强CAR T细胞在实体瘤中的疗效。
图：联合Se9-CAR T细胞和PD1阻断剂改善实体瘤治疗效果
结论与展望
这项研究首次系统地揭示了肿瘤细胞分泌的细胞外囊泡（EVs）通过向CAR T细胞传递负向调控信号，抑制其增殖、存活和细胞毒性，从而削弱CAR T细胞疗法在实体瘤中效果的关键机制。EVs中的特定蛋白（如Serpin B9）和RNA分子（如miRNA）是触发CAR T细胞内凋亡和抑制信号通路的罪魁祸首。这一发现不仅揭示了EVs在肿瘤免疫逃逸中的新机制，也为开发新的靶向药策略、优化CAR T细胞疗法提供了重要的理论依据和潜在靶点。
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原始出处：
Overcoming extracellular vesicle-mediated fratricide improves CAR T cell treatment against solid tumors. Nat Cancer. 2025 Apr 15. doi: 10.1038/s43018-025-00949-8. Epub ahead of print. PMID: 40234680.
