三阴性乳腺癌（TNBC）：最难攻克的堡垒与新希望
在所有乳腺癌亚型中，三阴性乳腺癌（TNBC）无疑是最具挑战性的一种。它约占乳腺癌总数的10%至15%，但因其生长速度快、早期易转移、复发风险高，导致患者的预后往往较差。更棘手的是，TNBC缺乏雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体2（HER2）这三个关键的靶点。这意味着许多针对激素受体阳性或HER2阳性乳腺癌的有效靶向药物，对TNBC患者无效，使得化疗长期以来一直是主要的治疗手段。
然而，化疗的局限性在于其毒副作用大，且癌细胞极易产生耐药性，一旦复发，病情往往更加凶险。近年来，免疫检查点抑制剂（如PD-1/L1抑制剂）为部分TNBC患者带来了希望，但整体响应率仍不理想，许多TNBC肿瘤内部环境被形容为“免疫荒漠”或“冷肿瘤”，自身的免疫系统处于抑制或“沉睡”状态，难以有效识别和攻击癌细胞。因此，开发能够激活肿瘤内部免疫系统、同时克服耐药性的新型精准疗法，成为攻克TNBC的关键。
近日，国际权威杂志《Breast Cancer Research》上发表的一项前沿研究，为这一难题提供了突破性的思路。科学家们发现了一种针对SFRP2蛋白的新型单克隆抗体，它不仅能直接抑制肿瘤生长和转移，还能巧妙地“策反”肿瘤内部的免疫细胞，让它们调转枪口，共同对抗癌症。这项研究为三阴性乳腺癌患者带来了新的治疗曙光，也预示着未来治疗策略的重大变革。
靶点SFRP2：肿瘤微环境中的“多重反派”
要理解这种新型抗体的作用机制，首先需要了解其靶点——分泌型卷曲相关蛋白2（SFRP2）。SFRP2并非仅仅存在于癌细胞中，它广泛存在于肿瘤微环境（TME）的各个角落，并在肿瘤的发生、发展和免疫逃逸中扮演着“多重反派”的角色：
- 促进血管生成： SFRP2能够刺激新的血管生成，为快速生长的肿瘤提供源源不断的营养和氧气，助长其扩张。
- 抗细胞凋亡： 它能够保护癌细胞免于自然死亡（凋亡），使癌细胞获得“长生不死”的能力，从而促进肿瘤的持续增殖。
- 免疫抑制： SFRP2是肿瘤微环境中的重要免疫抑制分子，它削弱了本应攻击癌细胞的免疫细胞（如T细胞和巨噬细胞）的功能，帮助肿瘤逃避免疫系统的监视。
研究人员通过对人类TNBC组织进行多重免疫组化分析发现，SFRP2在肿瘤微环境中表达极高：87%的肿瘤细胞、90%的肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）以及96%的肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）都表达这种蛋白。这种广泛的表达提示，SFRP2是调节TNBC内部免疫状态和肿瘤生长的关键枢纽。
新型SFRP2抗体：实现“一箭三雕”的创新机制
基于对SFRP2近20年的研究积累，科学家们开发出了一种人源化单克隆抗体（hSFRP2 mAb）。这种抗体通过靶向SFRP2，实现了对TNBC的“一箭三雕”式打击，其作用机制远超传统的靶向药物，因为它同时作用于肿瘤细胞、免疫细胞和肿瘤微环境。
机制一：策反肿瘤相关巨噬细胞（TAMs），扭转免疫局势
巨噬细胞是肿瘤微环境中数量最多的免疫细胞之一，它们具有高度的可塑性，可以根据微环境信号分化成两种主要类型：
- M1型巨噬细胞： 被称为抗癌“战士”，它们能够释放促炎症细胞因子，激活免疫系统，直接或间接攻击癌细胞。
- M2型巨噬细胞： 被称为“卧底”或“帮凶”，它们抑制免疫反应，促进血管生成和组织修复，从而帮助肿瘤生长和转移。
在TNBC的“冷肿瘤”环境中，巨噬细胞大多表现为M2型。研究发现，使用SFRP2抗体处理后，巨噬细胞释放的干扰素-γ（IFN-γ）水平显著提升（mRNA增加2.35倍，蛋白增加1.9倍）。IFN-γ是驱动巨噬细胞向抗癌M1型转变的关键信号。通过这种方式，SFRP2抗体成功地将M2型“帮凶”重新训练成了M1型“战士”，极大地增强了肿瘤内部的抗癌免疫力。
在已发生肺转移的小鼠模型中，抗体治疗同样提高了肺转移灶中的M1/M2比例，这表明即使癌症已经扩散，免疫系统仍可被有效“重新编程”去战斗，为控制转移性TNBC提供了新的可能。
机制二：直接抑制肿瘤生长与转移
除了免疫调节作用，SFRP2抗体还表现出强大的直接抗肿瘤活性。在两种TNBC小鼠转移模型中，抗体治疗使肺转移灶的数量显著减少。在原位肿瘤模型中，抗体对MDA-MB-231肿瘤的生长抑制率达到了61%。这证实了靶向SFRP2能够有效切断肿瘤的营养供给和生存信号，直接抑制其恶性增殖和扩散。
机制三：克服化疗耐药性，诱导顽固癌细胞凋亡
化疗耐药性是临床治疗TNBC最大的难题之一。研究人员构建了对常用化疗药多柔比星耐药的TNBC细胞模型。令人振奋的是，SFRP2抗体仍能有效诱导这些顽固的耐药细胞发生凋亡。这不仅为解决临床耐药问题提供了新思路，也提示SFRP2抗体可能与现有化疗药物具有协同增效的潜力，有望重新激活那些对传统治疗不再敏感的肿瘤。
临床前研究的亮点与安全性优势
这项研究的亮点在于其多维度的作用机制。SFRP2抗体并非仅仅攻击癌细胞本身，而是通过靶向SFRP2这一关键枢纽，同时作用于肿瘤细胞、巨噬细胞和淋巴细胞，从多个维度瓦解肿瘤的防御和生长体系。
此外，该抗体在安全性方面也显示出巨大潜力。与传统化疗“好坏通杀”不同，研究显示SFRP2抗体在体内具有高度的特异性，它能特异性地富集于肿瘤组织，而在健康器官和正常细胞中几乎不积累，这有望大大降低治疗副作用，提高患者的生活质量。
更重要的是，通过靶向SFRP2，该抗体不仅将巨噬细胞从“帮凶”转为“战士”，还能重新激活通常处于“耗竭”状态的抗癌T细胞，为改善TNBC对免疫疗法反应不佳的现状提供了切实可行的解决方案。
从实验室到临床：SFRP2抗体的转化之路
尽管SFRP2抗体在临床前模型中展示了令人鼓舞的疗效和机制优势，但它目前仍处于临床前研究阶段。下一步的关键在于筹集资金，启动首次人体临床试验（Phase I），以验证其在人类患者中的安全性和有效性。
值得注意的是，该抗体已被授权给一家生物技术公司，并已获得美国食品药品监督管理局（FDA）针对骨肉瘤（另一种SFRP2高表达的癌症）的“罕见儿科疾病”和“孤儿药”认定。这些认定将为加速其临床试验和开发提供政策支持和激励，有望缩短其进入临床应用的时间。
这项研究的意义在于，它揭示了SFRP2处于肿瘤生长、免疫抑制和治疗耐药的交汇点，为开发一种可与现有免疫疗法联合或协同使用的精准疗法奠定了坚实的基础。对于缺乏有效靶向治疗的三阴性乳腺癌患者而言，这无疑是黑暗中的一束希望之光。
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展望：TNBC未来治疗策略的变革
SFRP2抗体的发现和机制解析，为TNBC的治疗策略带来了革命性的启示。未来的治疗方案可能不再局限于单一的化疗或免疫疗法，而是转向多靶点、多机制的联合治疗：
- 联合免疫检查点抑制剂： SFRP2抗体能够将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”，这可能极大地提高PD-1/L1抑制剂的响应率，实现免疫疗法的协同增效。
- 联合化疗或PARP抑制剂： 鉴于SFRP2抗体能够克服化疗耐药，将其与传统化疗或针对TNBC的PARP抑制剂（如奥拉帕利、尼拉帕利等）联合使用，有望提高治疗深度和持久性。
- 精准筛选： 未来，通过检测患者肿瘤组织中SFRP2的表达水平，可以更精准地筛选出可能从该抗体中获益的患者群体。
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随着科学的不断进步，TNBC的治疗前景正在逐步改善。SFRP2抗体的研究成果，再次证明了通过深入理解肿瘤微环境和免疫机制，我们能够为最难治愈的癌症找到新的破局之道。
