高级别B细胞淋巴瘤（HGBCL）中的双打击淋巴瘤（DHL）和三打击淋巴瘤（THL）是血液肿瘤领域公认的“硬骨头”。这类疾病因其高度侵袭性、对常规免疫化疗方案的耐药性以及极差的预后，一直是临床治疗的巨大挑战。理解这些亚型的分子特征和优化治疗策略，对于提高患者生存率至关重要。本文将深度解读一项由中国多中心血液肿瘤项目评估系统（M-HOPES）联盟开展的重磅研究，该研究旨在明确区分DHL、THL与DHL-BCL6的临床病理学特征、遗传畸变，并为患者提供高级别B细胞淋巴瘤治疗新标准，特别是强化方案R-DA-EDOCH与自体干细胞移植（ASCT）的生存优势。对于正在寻求最新治疗方案或考虑海外用药选择的淋巴瘤患者及其家属，本研究结果提供了关键的用药指导和预后信息。
什么是双打击（DHL）和三打击（THL）淋巴瘤？
高级别B细胞淋巴瘤（HGBCL）是一个异质性很强的群体。其中，双打击淋巴瘤（Double-Hit Lymphoma, DHL）和三打击淋巴瘤（Triple-Hit Lymphoma, THL）特指伴有特定基因重排的侵袭性亚型。
根据世界卫生组织（WHO）2022年的分类标准，DHL和THL的定义基于关键的致癌基因重排：
- 双打击淋巴瘤（DHL）：通常指同时伴有 MYC 基因重排和 BCL2 基因重排的淋巴瘤。
- 三打击淋巴瘤（THL）：指同时伴有 MYC、BCL2 和 BCL6 三个基因重排的淋巴瘤。
这些基因重排导致细胞失控增殖和凋亡抑制，使得肿瘤生长速度极快，对标准R-CHOP（利妥昔单抗+CHOP方案）等常规免疫化疗方案产生高度耐药性，预后极差。
值得注意的是，WHO 2022分类已将“MYC和BCL6重排”的亚型（即原文中提到的DHL-BCL6）排除在典型的DHL之外。这项中国多中心研究的价值之一，正是通过对比这三类患者，来验证这种分子分型的临床合理性。
中国多中心研究：区分侵袭性淋巴瘤亚型的分子基础
这项由上海交通大学医学院附属瑞金医院赵维莅教授和王黎教授团队牵头开展的多中心研究，纳入了来自M-HOPES联盟中心（Multicenter Hematology-Oncology Programs Evaluation System）的192例新诊断的DHL/THL和DHL-BCL6患者，时间跨度为2014年1月至2024年6月。研究旨在通过深入的临床病理学和分子特征分析，为这些高度侵袭性淋巴瘤的治疗策略优化提供科学依据。
研究队列根据基因重排情况分为三组：
- 伴有 MYC 和 BCL2 易位的DHL (n=71)
- 伴有 MYC、BCL2 和 BCL6 易位的THL (n=41)
- DHL-BCL6（仅伴有 MYC 和 BCL6 易位）(n=80)
此外，研究还纳入了来自LymphPlex算法框架的955例非DHL对照队列进行比较。
临床与分子特征对比：DHL/THL与DHL-BCL6的本质区别
研究结果清晰地揭示了DHL/THL和DHL-BCL6在分子层面和临床预后上的显著差异，这为我们进行个体化治疗提供了关键线索。
1. 预后差异：DHL/THL的侵袭性远高于DHL-BCL6
生存分析数据显示，DHL/THL的预后显著差于DHL-BCL6，证明了WHO 2022分类将两者区分开的合理性：
- DHL：3年无进展生存率（PFS）为49.9%，总生存率（OS）为61.1%。
- THL：3年PFS仅为31.9%，OS仅为40.6%。THL是所有亚型中预后最差的。
- DHL-BCL6：3年PFS高达60.8%，OS高达84.8%。
更令人鼓舞的是，DHL-BCL6患者的生存结局与非DHL患者相比，没有观察到显著差异。这意味着，虽然DHL-BCL6带有MYC重排，但其临床行为更接近于常规的高级别B细胞淋巴瘤，而非高度侵袭性的“双打击”或“三打击”类型。
对于复发/难治（R/R）的DHL/THL患者，预后尤其不佳：中位PFS仅为8.9个月，中位OS为16.0个月，凸显了早期强化治疗的重要性。
2. 分子突变与肿瘤微环境的差异
基因测序结果进一步解释了不同亚型预后差异的分子基础：
DHL/THL的分子特征：免疫耗竭与高增殖
- 高频突变：主要集中在EZH2（表观遗传调控）、CREBBP和TNFRSF14（免疫逃逸）等基因。
- 分子亚型：多为EZB-like亚型（占60%–73%）。
- 肿瘤微环境：多为免疫耗竭型（LME-DP），表现为免疫浸润少，但肿瘤细胞增殖极其活跃。
- TP53突变：在复发/难治（R/R）患者中，TP53突变率显著升高（27.6% vs 3.8%）。TP53突变通常预示着更差的预后，但研究发现，对于这类患者，自体移植可能改善其生存。
DHL-BCL6的分子特征：免疫相关通路活跃
- 突变特点：突变多与免疫逃逸相关，如CD70、BTG2、IRF8。
- 分子亚型：多为BN2-like亚型（31.9%）。
- 肿瘤微环境：CD4+/CD8+ T细胞浸润较多，免疫信号通路富集且活跃。
这一发现具有重要的临床指导意义：DHL-BCL6的微环境特点提示这类患者可能对免疫治疗（如PD-1抑制剂或CAR-T疗法）的反应更好，而DHL/THL则需要更强效的细胞毒性或靶向治疗来克服其高增殖和免疫逃逸特性。
高级别B细胞淋巴瘤治疗策略优化：强化方案与ASCT的决定性作用
由于DHL/THL的高度侵袭性，常规的R-CHOP方案往往不足以控制病情。该研究重点对比了不同治疗方案在不同亚型中的疗效。
1. 一线治疗方案的选择：R-DA-EDOCH方案的优势
对于确诊为DHL/THL的患者，研究结果明确支持使用强化免疫化疗方案，而非标准的R-CHOP（样）方案：
- DHL/THL患者：强化疗（R-DA-EDOCH）的疗效显著优于R-CHOP（样）方案。
- 生存数据对比：采用R-DA-EDOCH方案的患者，3年PFS为59.5%，3年OS为65.3%。而采用R-CHOP（样）方案的患者，3年PFS仅为27.5%，3年OS仅为42.3%。
结论：对于预后极差的DHL/THL患者，应首选强化免疫化疗，例如R-DA-EDOCH方案，以期获得更深的缓解和更长的生存期。
相比之下，对于预后相对较好的DHL-BCL6患者，不同治疗方案之间未观察到显著的生存差异，这意味着R-CHOP方案对其也反应良好，可以作为一线标准治疗。
2. 自体干细胞移植（ASCT）：巩固治疗的关键
自体干细胞移植（ASCT）在淋巴瘤治疗中常用于巩固缓解或治疗复发。这项研究有力地证明了ASCT对于DHL/THL缓解者的长期生存具有决定性的改善作用。
- ASCT组：3年PFS高达84.8%，3年OS高达90.9%。
- 非ASCT组：3年PFS仅为39.9%，3年OS仅为50.6%。
无论按分子亚型如何分层，ASCT在DHL、THL和DHL-BCL6队列中都带来了临床意义上的生存改善，尤其在预后最差的DHL/THL患者中，优势更为明显。
结论：对于一线治疗达到完全缓解（CR）或部分缓解（PR）的DHL/THL患者，强烈推荐将ASCT作为一线巩固治疗，以最大化长期治愈的可能性。
个体化精准治疗：分子分型指导未来方向
这项中国多中心研究不仅证实了DHL/THL的高度侵袭性和治疗抵抗性，更重要的是，它验证了WHO 2022分类将DHL-BCL6与DHL/THL区分开的合理性。这对于临床实践具有深远影响：
- 诊断的精细化：对于高级别B细胞淋巴瘤患者，必须进行详细的基因重排检测（MYC, BCL2, BCL6），以准确区分亚型。
- 治疗的差异化：DHL/THL：首选强化免疫化疗（如R-DA-EDOCH）+ ASCT巩固。
- DHL-BCL6：R-CHOP方案反应良好，预后与非DHL患者相似。
- 靶向治疗潜力：研究揭示了不同亚型的独特分子突变谱（如DHL/THL中的EZH2突变，DHL-BCL6中免疫相关通路的活跃），为未来开发针对性的靶向药物或免疫治疗策略奠定了基础。例如，针对EZH2突变的药物，如Tazemetostat（他泽司他），可能成为DHL/THL患者的潜在治疗选择。
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随着精准医学的发展，分子分型将成为指导淋巴瘤个体化治疗的基石。患者应积极与主治医生沟通，结合自身的基因检测结果，选择最适合的强化治疗和巩固策略，以最大程度地改善长期生存结局。同时，对于国内尚未上市的创新药物，了解其国际直邮和获取渠道，也是拓宽治疗选择的重要途径。
参考文献
Shen, YG., Ji, MM., Shi, Q. et al. Clinicopathological characteristics, genetic aberrations, and optimized treatment strategies in double-hit and triple-hit lymphoma: a multi-center cohort study. Mol Biomed 6, 137 (2025). https://doi.org/10.1186/s43556-025-00346-8
