研究背景：新兴疗法与潜在风险
近年来，CAR-T细胞疗法和双特异性抗体（Bispecific Antibodies, BsAbs）作为创新的免疫疗法，在多种肿瘤的治疗上取得了令人瞩目的成就。然而，CAR-T治疗后出现第二原发肿瘤（Second Primary Malignancies, SPM）的风险已经引起了全球范围内的广泛关注。相比之下，BsAbs治疗后发生SPM的风险研究尚不充分，缺乏系统性的数据分析。
为了填补这一空白，来自首都医科大学附属北京同仁医院的王亮教授和南方医科大学南方医院的周红升教授领导团队，利用大规模真实世界数据，首次对BsAbs治疗后的SPM风险进行了全面、系统的分析，并与CAR-T治疗进行了详细比较。这项研究成果近期发表在国际知名期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上，强调了对BsAbs治疗后SPM风险的关注，并提示需要持续的药物安全监测和个体化的风险管理策略。
研究方法概述
本项临床研究主要依赖于美国食品药品监督管理局不良事件报告系统（FAERS）数据库，时间跨度从2014年第四季度至2024年第一季度。
- 数据筛选与处理： 研究人员 meticulously 清洗数据，去除重复报告，并将药物适应症和不良反应术语与MedDRA V.27.0的首选术语进行标准化匹配。关键的一步是仅纳入那些将BsAbs明确标记为“主要怀疑”导致不良事件的病例。
- 药物安全信号检测： 采用多种统计学方法，包括比例报告比（PRR）、报告比值比（ROR）以及贝叶斯置信传播神经网络（BCPNN）的信息分量（IC），来识别和评估BsAbs与SPM之间潜在的关联信号。
- 至发病时间（TTO）分析： 利用FAERS数据，通过绘制累积分布曲线，比较了接受BsAbs治疗的患者与未接受治疗的患者发生SPM的时间差异。同时，研究还分析了不同亚组（如性别、年龄、具体BsAb药物、体重、治疗持续时间）的TTO特征。
主要研究发现：BsAbs与SPM风险解析
1. SPM发生率、死亡率及类型分布：
- 在纳入分析的10280例接受BsAbs治疗的患者中，共报告了108例SPM，占所有不良事件报告的1-2%。
- SPM的病例死亡率高达29.63%，位列十大最致命常见不良反应之一，凸显了其严重性。
- 整体SPM报告率随时间推移保持稳定，但结构发生变化：血液系统SPM（如髓系白血病）呈下降趋势，而实体瘤SPM（如胃肠道肿瘤、呼吸道肿瘤等）有增加的迹象。
- 髓系白血病是血液肿瘤中最常见的SPM类型。实体瘤方面，胃肠道肿瘤、呼吸道肿瘤、肾/尿路肿瘤和肝胆肿瘤较为常见。
- 不同BsAbs药物关联的SPM类型存在差异：例如，接受贝林妥欧单抗（Blinatumomab）治疗的患者中，髓系白血病和非霍奇金淋巴瘤更常见；而接受特立妥单抗（Teclistamab）治疗的患者中，实体肿瘤报告更多。对于考虑使用这些先进疗法的患者，了解相关药物的详细信息和潜在风险至关重要。MedFind提供便捷的海外靶向药代购服务（https://medfind.link/shop）以及全面的药物信息（https://medfind.link/info）。
- 原发肿瘤类型也可能影响继发SPM的类型：浆细胞骨髓瘤、B细胞淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤患者经BsAbs治疗后，后续多发生实体瘤；而急性淋巴细胞白血病患者则更常继发血液肿瘤。
2. BsAbs治疗与SPM的显著关联：
- 多因素分析证实，接受BsAbs治疗是发生SPM的一个重要危险因素（OR 3.96, 95% CI: 2.77 ~ 5.66, p<0.001）。
- 通过ROR、PRR和BCPNN分析，发现骨髓增生异常综合征（MDS）、髓系白血病、非霍奇金淋巴瘤、软组织肿瘤、胃肠道肿瘤、肝胆肿瘤、呼吸道肿瘤等多种SPM与BsAbs治疗存在显著关联。
- 不同靶点的BsAbs产品可能对应不同的SPM风险谱：
- CD19-CD3 BsAbs（如贝林妥欧单抗）更多关联MDS、髓系白血病、非霍奇金淋巴瘤、肝胆肿瘤。
- CD20-CD3 BsAbs 更多关联胃肠道肿瘤。
- BCMA-CD3 BsAbs（如特立妥单抗）更多关联软组织肿瘤、肾脏和尿路肿瘤、呼吸道肿瘤、肝胆肿瘤和非霍奇金淋巴瘤。
3. SPM发生时间（TTO）分析：
- 接受BsAbs治疗的患者发生SPM的时间显著早于未接受治疗的对照人群（中位TTO：124天 vs 424天，p<0.0001）。
- 体重和治疗持续时间对TTO有显著影响：体重低于60公斤的患者SPM发生时间更早；治疗持续时间超过3个月的患者SPM发生时间则相对延迟。年龄和性别对TTO无显著影响。
- 约38%的SPM发生在治疗开始后的3个月内，80%发生在一 年内。这强调了BsAbs治疗的第一年是早期发现和干预SPM的关键窗口期。
BsAbs与CAR-T疗法SPM风险对比
研究进一步比较了BsAbs与CAR-T治疗后的SPM情况：
- 风险发生率： BsAbs治疗相关的SPM报告率（占所有AE的1.05%）显著低于CAR-T治疗（3.05%）。这表明，虽然两种疗法都存在SPM风险，但基于现有数据，BsAbs的风险似乎相对较低。
- 严重程度与结局： 尽管发生率不同，但SPM一旦发生，其严重程度和结局在两种治疗方式中相似。病死率（CFR）分别为29.63%（BsAbs）和33.62%（CAR-T）；重度威胁生命的比例分别为12.04%和8.41%；导致住院的比例分别为34.26%和19.42%。
- 风险信号强度： CAR-T治疗组的SPM的ROR和PRR均高于BsAbs组，进一步提示CAR-T治疗可能具有更高的SPM诱发风险。研究者推测这可能与CAR-T制备中使用的病毒载体整合到宿主基因组、清淋化疗等因素有关。
- 特定SPM类型差异： CAR-T治疗组的神经系统肿瘤、皮肤肿瘤、乳腺肿瘤、生殖系统肿瘤的风险显著高于BsAbs治疗组。
- 发病时间： 两种治疗方式之间，SPM的发生时间（TTO）没有显著差异，无论是在整体比较还是仅比较靶向CD19和BCMA的产品时。
关键结论与临床启示
这项开创性的研究首次系统描绘了双特异性抗体（BsAbs）治疗后第二原发肿瘤（SPM）的特征。研究结果明确指出，SPM是BsAbs治疗后一种相对少见但后果严重的不良事件，具有较高的临床重要性。
核心结论包括：
- BsAbs治疗确实与SPM风险增加相关，尽管该风险低于CAR-T疗法。
- 不同的BsAbs药物（如贝林妥欧单抗、特立妥单抗）可能关联不同类型的SPM。
- SPM倾向于在BsAbs治疗早期（尤其是一年内）发生，提示早期监测的必要性。
这些发现强调了持续进行药物警戒（Pharmacovigilance）和制定个体化风险管理策略的必要性，以有效降低接受BsAbs治疗患者的SPM风险。为了最大化BsAbs这类创新免疫疗法的效益-风险比，确保其安全性和有效性至关重要。
未来的研究应聚焦于更大范围的临床观察和基础实验研究，以验证这些基于数据库分析的发现，并进一步完善BsAbs治疗后SPM的报告、筛查和临床应对策略。
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参考文献
Liang X, Luo B, Lin B, et al. Characteristics of second primary malignancies following bispecific antibodies therapy. Journal for ImmunoTherapy of Cancer 2025;13:e011200. doi: 10.1136/jitc-2024-011200
