乳腺癌作为严重威胁中国女性健康的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率持续上升，给患者和社会带来了沉重负担。面对严峻的治疗挑战，尤其是耐药性和肿瘤异质性问题，基础与转化研究成为优化治疗方案、实现精准医疗的关键。本文将梳理近年来中国在乳腺癌研究领域取得的重要进展，重点关注分子分型、生物标志物、耐药机制、免疫治疗以及精准治疗新策略，希望能为关注乳腺癌治疗，特别是靶向药和仿制药信息的患者带来有价值的参考。
乳腺癌精准治疗的基石：生物标志物新发现
精准治疗的前提是精准诊断和分型。寻找能够准确预测疗效、指导用药的生物标志物一直是研究的热点。近年来，中国研究者在这一领域取得了显著成果：
- 液体活检与预测标志物：通过分析血液等体液中的肿瘤信息（如循环肿瘤DNA、细胞外囊泡），研究人员正努力寻找无创的诊断和监测手段。例如，一项研究［8］探索了国产PD-L1抑制剂贝莫苏拜单抗联合安罗替尼治疗晚期三阴性乳腺癌（TNBC）的效果，发现血液肿瘤突变负荷等可有效预测疗效。另一项研究［10］通过分析循环外囊泡蛋白质组，发现TALDO1可作为乳腺癌远处转移的生物标志物。
- 基因组变异与治疗响应：单一基因变异往往不能完全解释复杂的治疗反应。研究［11］发现，特定基因变异的组合（如TP53突变与AURKA扩增）与内分泌治疗抵抗相关，而TP53突变与MYB扩增则可能影响免疫治疗效果。这提示在制定治疗方案时，需考虑基因变异间的相互作用。
- 新兴标志物探索：研究［9］发现COL5A1蛋白可能通过影响肿瘤微环境促进TNBC进展和化疗耐药，有望成为预测化疗耐药的新标志物。
这些生物标志物的发现，为实现乳腺癌的个体化治疗提供了更精准的依据，有助于筛选出最适合特定治疗方案（如特定的靶向治疗或免疫治疗）的患者。
攻克乳腺癌耐药挑战：机制探索与逆转策略
耐药是乳腺癌治疗失败的主要原因之一。中国研究者针对不同亚型乳腺癌的耐药机制进行了深入探索，并积极寻找克服耐药的方法。
腔面型（HR+/HER2-）乳腺癌耐药研究
- 内分泌治疗耐药：高达40-50%的患者最终会对内分泌治疗产生耐药［12］。研究发现，AKT/cGAS-STING信号通路［13］、SMAD4缺失［14］、长链非编码RNA LINC02568［15］等都可能参与耐药过程。针对这些机制，联合应用STING激动剂、AKT抑制剂、ER/ERBB抑制剂或靶向lncRNA的药物，显示出逆转耐药的潜力。
- CDK4/6抑制剂耐药：CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已成为晚期腔面型乳腺癌的标准疗法，但耐药仍是挑战［16］。研究发现，PARP1表达上调［17］或lncRNA EILA［18］可能介导耐药。联合使用PARP抑制剂或靶向lncRNA EILA有望克服CDK4/6抑制剂的耐药。对于需要CDK4/6抑制剂（如哌柏西利、瑞博西利、阿贝西利）或PARP抑制剂（如奥拉帕利）的患者，了解其海外代购价格和渠道可能有助于治疗决策。
HER2阳性乳腺癌耐药研究
- 抗HER2治疗耐药：尽管抗HER2靶向治疗（如曲妥珠单抗）显著改善了预后，但耐药和复发仍是难题［19］。研究揭示了多种潜在耐药机制，包括肿瘤细胞通过代谢物（N-乙酰天冬氨酸）模拟神经系统逃避免疫［20］、CMTM6蛋白稳定HER2［21］、脂质代谢重编程和表观遗传调控［22］等。靶向NAT8L、CMTM6或调控代谢与表观遗传，可能成为克服耐药的新策略。
- PIK3CA突变与耐药：PIK3CA基因突变在HER2阳性乳腺癌中常见，并与靶向治疗耐药相关［23, 24］。研究［25］发现PI3K-PROTAC技术能恢复耐药细胞对抗HER2药物（如拉帕替尼）的敏感性。另一项研究［26］揭示了PIK3CA突变在不同疾病阶段可能扮演不同角色，提示在晚期联合抑制突变PI3K和HER2可能更有效。
- 吡咯替尼耐药：针对国产靶向药吡咯替尼的耐药问题，研究［28］发现联合白杨素可通过诱导自噬增强疗效。
三阴性乳腺癌（TNBC）耐药研究
- PARP抑制剂耐药：PARP抑制剂主要用于BRCA突变的TNBC患者，但耐药限制了其疗效。研究［29］发现Wnt信号通路激活可能介导耐药，提示联合PARP抑制剂和CDK4/6抑制剂可能对特定患者有效。
- 化疗耐药：化疗仍是TNBC的基础，但耐药普遍［30］。研究［31］发现抑癌基因KLHL29通过影响DDX3X蛋白稳定性来调节铂类药物敏感性，提示DDX3X抑制剂联合铂类化疗可能逆转耐药。
免疫治疗新策略探索
免疫治疗为癌症治疗带来了革命，但在乳腺癌，特别是腔面型中的应用仍需优化。
腔面型乳腺癌免疫治疗
腔面型乳腺癌通常被认为是“冷肿瘤”，对免疫治疗响应率较低［32］。研究发现MAP3K1突变可能通过抑制抗原呈递导致免疫逃逸，而微生物代谢物酪胺或可增敏免疫治疗［33］。此外，PIK3CA突变可能通过花生四烯酸代谢途径招募抑制性免疫细胞，靶向该通路有望协同免疫治疗［34］。
TNBC免疫治疗
虽然TNBC相对“更热”，但仍有大部分患者对免疫检查点抑制剂（ICB）单药治疗无响应［35］。研究探索了多种提高疗效的策略：
- 靶向表观遗传调控（如KAT6A抑制剂）联合抗PD-L1疗法［36］。
- 利用微生物代谢物（如TMAO）增强抗肿瘤免疫［37］。
- 阻断免疫抑制信号（如IL1R2中和抗体）［38］。
- 克服肿瘤内异质性（ITH），如通过LINE-1抑制剂减少基因组不稳定性［40］。
迈向精准治疗新时代
精准治疗依赖于对肿瘤异质性的深入理解和精准分型。
精准分型体系的建立与优化
邵志敏教授团队基于多组学数据，对TNBC［41］、腔面型［42］和HER2阳性［43］乳腺癌进行了更精细的分子分型（“复旦分型”），揭示了不同亚型独特的生物学特征和潜在的治疗靶点（如不同亚型分别对HER2靶向、免疫治疗、DNA损伤药物、CDK4/6抑制剂、内分泌治疗、RTK抑制剂等敏感）。
除了基因组和转录组，代谢组学［44, 45］、铁死亡相关代谢途径［46］以及影像组学［47］也被用于揭示肿瘤异质性，为开发基于代谢特征或影像特征的个性化治疗策略提供了新思路。一项大规模研究［11］更是绘制了中国人群乳腺癌的多组学图谱，为针对亚洲人群的精准治疗奠定了基础。
新靶点和生物标志物助力精准治疗
基于精准分型和对肿瘤生物学的深入理解，研究者不断发现新的治疗靶点和策略：
- 靶向基因表达调控：如靶向GDP-M蛋白逆转PARP抑制剂耐药［48］，靶向磷酸化HDAC6的相分离［50］，联合应用HDAC抑制剂和FAK抑制剂［52］，以及靶向去泛素化酶USP26［53］。
- 靶向肿瘤免疫代谢：如微波消融联合糖酵解抑制剂诱导免疫记忆［55］，通过蛋氨酸剥夺饮食清除肿瘤干细胞［56］，靶向肿瘤相关巨噬细胞上的LSECtin［57］，或靶向肿瘤相关成纤维细胞（CAF）及其相关通路（如HLA-G/KIR2DL4［58］, PDPN［59］, CD16/VAV2［60］）来克服治疗抵抗。
- 靶向细胞衰老与死亡：如利用小分子抑制剂TPCA-1恢复乳腺细胞活力、降低衰老相关癌症风险［62］，利用EGCG诱导自噬性细胞死亡［64］，以及开发靶向铁死亡的新药（如小白菊内酯衍生物DMOCPTL）［66］。
寻找合适的靶向药物或仿制药是实现这些精准治疗策略的关键一步。MedFind提供全面的药物信息和便捷的海外代购服务，帮助患者了解和获取前沿治疗选择。
新兴技术赋能未来治疗
新技术的应用正在加速乳腺癌精准治疗的发展。
人工智能（AI）技术
AI在整合多组学数据、药物筛选［67］、病理图像分析［68］、术中诊断［69］等方面展现出巨大潜力，有助于提高诊断效率和准确性，优化治疗决策。对于复杂的检测报告和治疗方案选择，MedFind的AI问诊服务可以提供辅助解读和个性化建议。
纳米技术
纳米技术被用于开发新型药物递送系统，以提高药物的靶向性和疗效，降低毒副作用。例如，构建多功能纳米平台实现协同治疗［70］，或设计纳米片诱导铁死亡［71］。
水凝胶贴片技术
针对化疗耐药和肿瘤复发转移，研究人员开发了智能水凝胶贴片［72］，可在肿瘤微环境响应下释放药物，调节肿瘤启动细胞可塑性，增强免疫原性，抑制肿瘤生长和转移。
肿瘤疫苗
基于肿瘤新抗原（如circRNA编码的抗原肽）开发个性化肿瘤疫苗［73］，有望成为一种有效的免疫治疗新策略。
图1 精准医学的核心支柱
总结与展望
过去五年，中国在乳腺癌基础与转化研究领域取得了令人瞩目的成就。从揭示不同亚型（腔面型、HER2阳性、TNBC）的复杂耐药机制并提出应对策略，到探索增强免疫治疗效果的新途径，再到利用多组学和新技术优化精准分型、发现新靶点，这些研究极大地加深了我们对乳腺癌的理解，并为开发更有效、更个体化的治疗方案带来了新希望。
随着多学科融合和新兴技术的不断应用，乳腺癌的精准治疗正迈入新阶段。未来，我们期待这些研究成果能更快地转化为临床实践，为广大乳腺癌患者带来更多生存获益。同时，获取最新的抗癌药物信息，了解可靠的靶向药和仿制药海外购药渠道，对于患者积极参与治疗决策、争取最佳疗效同样至关重要。
