肝细胞癌（HCC）作为全球癌症相关死亡的主要原因之一，其早期诊断和精准鉴别至关重要。在临床实践中，对于有其他癌症病史的患者，区分肝脏肿瘤是原发性肝癌还是转移性病灶，例如常见的结直肠癌肝转移（mCRC），一直是个挑战。尽管影像学检查、血清学标志物（如甲胎蛋白AFP）和组织活检是常规诊断手段，但它们仍存在一定的局限性。
近日，美国加州大学圣地亚哥分校Amir Zarrinpar教授团队在权威期刊eGastroenterology上发表了一项突破性研究。该研究通过分析血液微生物游离DNA（cfDNA）的独特特征，开发出一种创新的“微生物指纹”检测方法。这项技术能够有效区分HCC与mCRC患者，为临床诊断提供了全新的无创分子检测策略，有望显著提升肝癌诊断的精准度。
微生物与癌症：诊断新视角
近年来，肿瘤微生态（onco-microbiome）研究取得了飞速进展。越来越多的证据表明，肿瘤组织中存在的细菌和真菌等微生物不仅可能参与肿瘤的发生发展，还可能影响免疫治疗和化疗的效果。对癌症基因组图谱（TCGA）数据的分析发现，微生物群落特征能够区分HCC与非癌组织及其他癌症类型。循环微生物组DNA在肺癌的早期诊断中也展现出巨大潜力。然而，此前尚未有研究明确微生物cfDNA是否能用于区分原发性肝癌与转移性肝癌。
研究设计：聚焦血液微生物cfDNA的分型能力
为了探究血液微生物cfDNA在肿瘤鉴别诊断中的潜力，本研究纳入了16例HCC患者和11例mCRC患者。所有患者均排除了活动性乙肝病毒感染，以避免其对微生物DNA分析的潜在干扰。研究团队采用高通量“鸟枪法”宏基因组测序技术，对患者的肿瘤组织、癌旁组织和血浆样本中的微生物序列进行了全面检测。通过一系列严格的预处理步骤，包括过滤宿主DNA、微生物分类和去除实验室污染物，最终获得了高可信度的血浆cfDNA微生物组成数据。
图1：肝脏肿瘤患者血浆cfDNA微生物特征分析流程
关键发现：血浆微生物cfDNA可清晰区分HCC与mCRC
研究结果令人鼓舞。稳健主坐标分析（RPCA）和置换多元方差分析（PERMANOVA）显示，HCC与mCRC患者的血浆微生物组成存在显著差异。这一发现可能源于mCRC患者（同时携带结直肠和肝脏肿瘤微生物）比HCC患者（仅携带肝脏肿瘤微生物）具有更强的血浆微生物信号。值得注意的是，肿瘤组织与癌旁组织的微生物组成在两组间未发现显著差异，这提示血液微生物信号可能更敏感，更具诊断潜力。
通过贝叶斯推断回归微生物组差异分析（BIRDMAn）方法，研究团队进一步鉴定出两类肿瘤的特异性微生物“指纹”：
- mCRC富集菌群：包括不动杆菌属（如A. septicus、A. parvus）、亚洲假单胞菌（Pseudomonas asiatica）和粪双歧杆菌（Bifidobacterium faecale）。
- HCC富集菌群：包括铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa）及棒状杆菌属（如C. accolens、C. glucuronolyticum）。
图2：HCC与mCRC患者血浆中微生物丰度的差异分析结果
机制推测：血液微生物cfDNA为何能揭示肿瘤类型？
血液微生物cfDNA的来源可能多样，包括肝脏、肠道或口腔等。在mCRC患者中，结直肠癌及其转移过程可能导致肠道屏障受损，使细菌经门静脉系统进入肝脏，并释放cfDNA进入循环，从而在血液中形成更强的微生物信号。而HCC患者多伴有肝硬化背景，其微生态特征可能与无肝脏疾病的mCRC患者有所不同。尽管组织样本中未观察到显著的微生物组差异，但血浆微生物组的差异性表明其在区分肿瘤类型方面具有独特的潜力。
临床启示与未来方向：迈向精准化、无创肿瘤诊断
这项研究具有重要的临床价值。相较于传统的肿瘤标志物（如AFP在HCC诊断中的灵敏度局限性），血浆微生物cfDNA提供了一个全新的无创检测维度，特别适用于AFP阴性或影像学诊断不明确的病例。其未来潜在应用包括：
- HCC与mCRC的鉴别诊断：尤其适用于影像表现不典型或无法进行活检的患者。
- 早期肿瘤筛查：通过扩大样本量并优化测序深度，有望发展为肝癌的早期筛查工具。
- 疗效监测与预后评估：随访血液微生态变化，可能反映出肿瘤负荷的消长或治疗响应的优劣。
- 微生态干预治疗：结合微生物靶点，未来或可发展“调菌治癌”的创新策略。
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未来，研究团队计划在高危人群、早期患者和不同肝脏疾病背景的人群中，开展多中心、大样本、前瞻性的研究。同时，还需结合口腔、肠道以及肝脏组织等多部位的微生态图谱，全面理解其生物学意义与诊断价值。
结语
微生物cfDNA已成为肿瘤诊断领域的新兴方向。本研究不仅为HCC与mCRC的鉴别诊断提供了潜在工具，也为发展“血液微生物指纹”在肿瘤早筛、风险预测和个体化干预中的应用奠定了基础。随着测序成本降低和算法优化，这一技术有望从实验室走向临床，为肝癌等高致死性肿瘤的精准诊疗开启新篇章。
