SMARCA4缺失的未分化肿瘤（SMARCA4-UT）是一种高度侵袭性的恶性肿瘤，其独特的分子特征和临床表现使其在癌症诊断与治疗领域备受关注。这种肿瘤曾被称为“SMARCA4缺陷型胸腔肉瘤（DTS）”，在2021年第5版WHO胸部肿瘤分类中被正式命名，并与某些类型的肺癌和肉瘤密切相关。对于患者而言，了解这种罕见而凶险的疾病至关重要。
一、病例速览：SMARCA4-UT的诊断之旅
一位67岁男性患者，因腹部胀痛入院。胸腹部CT扫描显示右下腹存在团块，并伴有小肠机械性肠梗阻，同时提示右肺上叶可能存在病变及淋巴结转移。这提示了肿瘤的复杂性和多部位累及的可能性。
病理活检与免疫组化揭示真相：
对肠系膜包块的组织病理活检显示，肿瘤细胞呈弥漫片状分布，形态多样，包括卵圆形、圆形到上皮样细胞，部分细胞甚至呈现横纹肌样特征，核分裂活跃，并伴有广泛坏死。这些形态学特点为诊断提供了初步线索。
图1 低倍镜下肿瘤弥漫成片
图2 低倍镜下见肿瘤表现弥漫片状，部分呈上皮样，部分呈梭形，横纹肌样
图3 高倍镜下，肿瘤上皮样区域
图4 高倍镜下肿瘤细胞部分表现瘤巨细胞和横纹肌样
图5 高倍镜下肿瘤细胞部分为低黏附性的梭形或横纹肌样
图6 肿瘤部分区域可见坏死，散在核碎片
免疫组化结果是确诊的关键：肿瘤细胞Vimentin阳性，而BRG1（即SMARCA4编码亚基）表达缺失，同时Ki67增殖指数高达80%以上。结合形态学和免疫组化结果，最终诊断为小肠系膜SMARCA4缺失的未分化肿瘤。
图7 免疫组化示肿瘤细胞Vimentin(+)
图8 免疫组化示肿瘤细胞BRG1(-，炎细胞和血管内皮细胞作为内对照呈核阳性)
图9 免疫组化示肿瘤细胞CD34(+)
图10 免疫组化示肿瘤细胞Ki-67(约80%+)
二、SMARCA4-UT深度解析：从背景到诊断标准
SMARCA4基因与肿瘤发生：
SMARCA4（也称BRG1）是BAF染色质重塑蛋白复合物的关键编码亚基，在多种癌症中被证实具有抑癌作用。其缺失与不良预后相关，尤其在非小细胞肺癌（NSCLC）中。2015年，研究者首次描述了一组以胸腔内迅速增大肿块、横纹肌样形态和SMARCA4缺失为特征的侵袭性肿瘤，最初被称为“SMARCA4缺陷型胸腔肉瘤（DTS）”。
WHO最新分类与诊断要点：
2021年第5版WHO胸部肿瘤分类正式将这类肿瘤命名为“SMARCA4缺失的未分化肿瘤（SMARCA4-UT）”，并将其归入“肺的其他上皮源性肿瘤”。其基本诊断标准包括：
- 以胸部病变为特征的成人肿瘤。
- 组织学表现为弥漫性片状、不同程度粘连的圆形上皮样细胞，细胞核呈泡状，核仁明显。
- 无明确上皮分化证据。
- 通过免疫组化确定SMARCA4缺失或严重减少。
辅助诊断依据还包括SMARCA2缺乏、CD34、SOX2和SALL4的表达，以及Claudin-4表达缺失或局限。对于有大量吸烟史的男性患者，若发现侵袭性胸部肿瘤且无清晰上皮结构，应高度怀疑并进行SMARCA4免疫染色。
三、临床病理特征：识别SMARCA4-UT的关键线索
典型临床表现与影像学特征：
SMARCA4-UT多发于青年至中年男性吸烟者，主要累及肺门、肺、纵膈、胸膜及胸壁等胸部部位。患者常出现咳嗽、咳痰、呼吸困难等症状，部分患者初诊时已伴有淋巴结或远处器官转移。影像学上，常表现为边界不清、体积较大的软组织肿块，并可能压迫邻近结构。
微观病理与免疫表型解析：
镜下观察，肿瘤细胞弥漫片状分布，体积大，失粘附，常呈圆形至上皮样，核仁明显，并可见横纹肌母细胞样细胞。核分裂象多见，坏死常见。免疫组化显示SMARCA4（BRG1）表达完全缺失或显著减弱，多数病例伴有SMARCA2（BRM）缺失，但SMARCB1（INI1）无缺失。此外，多数病例表达CD34、SOX2和/或SALL4，p53过表达，细胞角蛋白局灶性或弱表达。
分子遗传学：基因突变与肿瘤负荷：
SMARCA4-UT常伴有SMARCA4基因突变及TP53突变，并可能伴随KRAS、STK11和/或KEAP1基因突变，肿瘤突变负荷较高。个别病例还可见TSC2、ROS1及ATM突变。
四、复杂鉴别诊断：避免误诊的关键
由于SMARCA4-UT形态学多样，在病理诊断中需与多种肿瘤进行鉴别，包括：
- 淋巴瘤：通过淋巴细胞源性标记和基因重排鉴别。
- NUT癌：特征性“突然角化”和NUT蛋白表达、BRD4-NUTM1基因融合是鉴别要点。
- 恶性黑色素瘤：通过黑色素标记物（如HMB45、Melan-A）鉴别。
- CIC重排肉瘤：CD99阳性及CIC-DUX4基因融合是特征。
- 上皮样肉瘤：INI表达缺失和SMARCB1基因异常是鉴别点。
- SMARCA4缺失的非小细胞肺癌：通常分化更好，形态更明确，且免疫表型有所不同。
- 低分化神经内分泌癌（NEC）：表达神经内分泌标记物，且SMARCA4蛋白通常无缺失。
- 上皮样间皮瘤：形态多以乳头状、腺样为主，并表达间皮肿瘤标记物。
- 其他SWI/SNF复合体缺失的肿瘤转移：需结合临床病史和影像学排除其他部位的转移性肿瘤。
五、治疗与预后展望：探索新的希望
目前，SMARCA4-UT尚无标准治疗方案。早期或局部晚期患者可能从根治性手术和辅助化疗中获益。然而，由于其高度侵袭性，预后通常不佳。
近年来，随着对肿瘤分子机制的深入理解，新的靶向治疗和表观遗传调控因子不断涌现，为SMARCA4-UT的治疗带来了新的希望。这包括：
- CDK4/6抑制剂
- OXPHOS抑制剂
- BETi
- AURKA抑制剂
- PARP抑制剂
- ATR抑制剂
这些新兴的靶向药和抗癌药的效果仍有待大量临床数据验证。未来的研究将更深入地探索SMARCA4-UT的发病机制和分子特征，以期找到更有效的治疗方法，改善患者的预后。
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结语
SMARCA4缺失的未分化肿瘤是一种复杂的恶性疾病，其诊断和治疗仍面临诸多挑战。通过深入了解其病理特征和分子机制，并积极探索新的治疗策略，我们有望为患者带来更好的预后。MedFind将持续关注全球癌症治疗前沿，为患者提供及时、专业的海外购药和信息支持，助力每一位患者勇敢抗击癌症。
