自抗PD-1疗法等免疫检查点抑制剂问世以来，癌症治疗领域取得了革命性进展。然而，并非所有患者都能从中获益，许多人在接受治疗后仍面临耐药性的挑战。全球科研人员正不懈探索其背后的复杂机制，以期为更多癌症患者带来希望。近期，一项发表于国际顶尖学术期刊Nature的重磅研究，为我们揭示了癌症免疫治疗耐药的一个全新视角：癌细胞如何通过“劫持”神经系统，诱导神经损伤，进而导致慢性炎症和免疫治疗耐药。
神经侵犯与癌症：一个被忽视的关联
神经周围侵犯（Perineural invasion，PNI），又称嗜神经侵袭，是一种常见的病理现象，指肿瘤细胞沿着神经周围的间隙、神经束膜或神经外膜进行侵袭。这一过程被认为是肿瘤局部侵袭和转移的重要途径之一，在多种恶性肿瘤中普遍存在，例如胰腺癌、前列腺癌、头颈部鳞状细胞癌、黑色素瘤、胃癌等。PNI是多种癌症预后不良的公认因素，但其具体机制及其在免疫治疗中的作用，此前仍未完全阐明。
《自然》重磅揭示：癌细胞如何“劫持”神经系统
2025年8月20日，德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究团队在Nature杂志上发表了题为“Cancer-induced nerve injury promotes resistance to anti-PD-1 therapy”的研究论文。该研究深入探讨了癌细胞与神经系统之间的复杂相互作用，发现癌细胞能够破坏神经周围的保护层——髓鞘，从而造成癌症诱导的神经损伤（Cancer-induced nerve injury，CINI）。
这种由癌细胞引发的神经损伤并非孤立事件，它会进一步引发一系列连锁反应：首先是慢性炎症的产生，随后导致免疫细胞耗竭，最终使得肿瘤对抗PD-1疗法产生抵抗力。这项研究强调了癌症神经科学的重要性，为理解和克服癌症免疫治疗耐药性提供了可操作的靶点。
CINI：免疫治疗耐药的关键推手
研究团队通过临床和机制分析，详细描绘了嗜神经性癌症（如皮肤鳞状细胞癌、黑色素瘤、胃癌和胰腺导管腺癌）中癌细胞、肿瘤相关神经（TAN）和肿瘤内免疫活性之间的相互作用。他们发现，在皮肤鳞状细胞癌、黑色素瘤以及胃癌患者中，肿瘤相关神经的PNI和CINI与抗PD-1治疗响应不佳密切相关。
电子显微镜和电传导分析进一步证实，癌细胞通过降解肿瘤相关神经的神经纤维髓鞘结构来造成神经损伤。这些受损的TAN会自主启动I型干扰素（IFN-I）和白细胞介素-6（IL-6）介导的炎症反应，以促进神经修复与再生。然而，随着癌症的进展，更多的TAN受损，导致CINI负荷增加，进而使相关炎症转变为慢性炎症，并促使肿瘤微环境中的整体免疫状态偏向抑制性与耗竭性，最终导致免疫治疗耐药。
克服耐药性：未来治疗的新方向
这项研究的重大意义在于，它不仅揭示了癌症诱导的神经损伤（CINI）及其相关慢性炎症介导了抗PD-1疗法的耐药机制，更为未来的治疗策略指明了方向。研究团队进一步证实，通过多环节干预靶向CINI通路，能够有效逆转其介导的抗PD-1耐药。这些干预措施包括对肿瘤进行去神经支配、条件性敲除神经元中介导损伤信号的转录因子（如Atf3）、敲除干扰素-α受体信号（Ifnar1−/−），或联合抗PD-1与抗IL-6R阻断治疗。
这些发现不仅有助于识别新的生物标志物，还能为开发针对多种癌症患者的治疗药物提供基础，以期克服对抗PD-1疗法的耐药性。对于正在寻找最新癌症治疗方案或海外靶向药的患者而言，了解这些前沿研究至关重要。
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