KRAS突变肺癌治疗的战略转向：RAMP 203试验终止的背后
对于携带 KRAS 突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者而言，靶向治疗领域正经历着快速迭代与战略调整。近日，开发商 Verastem Oncology 宣布，将终止评估 avutometinib/defactinib 联合 Sotorasib（商品名：Lumakras）治疗 KRAS G12C 突变 NSCLC 的 1/2 期 RAMP 203 临床试验（NCT05074810）。这一决定并非因为药物安全性问题，而是出于战略资源重新分配的考量，旨在将精力集中于开发下一代、潜力更大的 KRAS G12D 抑制剂 VS-7375。
这一消息对于正在关注 KRAS 靶向治疗进展的患者和家属来说至关重要。本文将深入解析 RAMP 203 试验的实际疗效数据，探讨为何药企选择终止这一联合方案，并重点介绍被寄予厚望的新药 VS-7375 在更具挑战性的 KRAS G12D 突变中的突破性数据，帮助患者了解最新的治疗选择、药物效果以及海外靶向药物的获取渠道。
KRAS G12C靶向治疗的背景：Sotorasib的地位
KRAS 基因突变是 NSCLC 中最常见的驱动基因突变之一，尤其 KRAS G12C 突变约占所有 KRAS 突变的 40%，长期以来被认为是“不可成药”的靶点。直到 Sotorasib（Sotorasib 购买渠道）和 Adagrasib 等 G12C 抑制剂的出现，才打破了这一困境。Sotorasib 作为首个获批的 KRAS G12C 抑制剂，为患者带来了新的希望。
然而，单药治疗的持久性往往有限，因此研究人员开始探索联合疗法，以期提高客观缓解率（ORR）和延长无进展生存期（PFS）。RAMP 203 试验正是基于这一思路，将 Sotorasib 与 avutometinib（一种 MEK 抑制剂）和 defactinib（一种 FAK 抑制剂）进行联合，试图通过多通路阻断来克服耐药性。
RAMP 203 试验：Avutometinib联合Sotorasib方案数据回顾
RAMP 203 试验旨在评估 avutometinib/defactinib 联合 Sotorasib 在 KRAS G12C 突变 NSCLC 患者中的安全性和有效性。尽管试验被终止，但其产生的数据为联合治疗策略提供了宝贵的见解。
联合疗法在初治患者中的表现
对于未曾接受过 G12C 抑制剂治疗的患者群体（n = 30），双药方案（avutometinib + Sotorasib）显示出令人鼓舞的疗效：
- 客观缓解率（ORR）： 40%。这意味着有 40% 的患者肿瘤体积缩小达到预定标准。
- 中位无进展生存期（mPFS）： 11.1 个月。PFS 是衡量药物控制疾病时间的重要指标，11.1 个月的数据表明该联合疗法在初治患者中具有较好的持久疗效。
此外，对于初治患者中的三药方案（avutometinib + defactinib + Sotorasib），虽然样本量较小（n = 4），但 ORR 达到了 50%。
联合疗法在经治（耐药）患者中的表现
对于此前已接受过 G12C 抑制剂治疗的患者（即出现耐药或疾病进展的患者），联合疗法的效果则显著下降：
- 双药方案（n = 21）： ORR 仅为 9.5%，mPFS 为 3.7 个月。
- 三药方案（n = 11）： mPFS 为 3.6 个月。
这些数据清晰地表明，虽然联合疗法在初治患者中表现优秀，但对于已经对 G12C 抑制剂产生耐药的患者，其疗效提升有限，这反映了 KRAS 靶向治疗耐药机制的复杂性，需要更创新的策略来克服。
安全性与耐受性分析
RAMP 203 试验数据显示，无论是双药还是三药方案，均未观察到剂量限制性毒性（DLTs）。最常见的副作用（AEs）包括恶心（56.8%）、腹泻（52.7%）和疲劳（45.9%）。这些副作用通常是 MEK 抑制剂联合方案中常见的胃肠道反应和全身症状，通常可以通过剂量调整和支持治疗进行管理。
试验终止的深层原因：战略聚焦与新药竞争
Verastem Oncology 首席医疗官 John Hayslip 博士指出，RAMP 203 试验提供了重要的治疗策略见解，并证明了概念验证。然而，终止试验的决定主要基于以下两个战略考量：
更好的新一代 G12C 抑制剂的出现
随着临床研究的深入，新一代的 KRAS G12C 抑制剂正在不断涌现，它们正在建立更高的客观缓解率新基准。这意味着 RAMP 203 联合方案的 40% ORR 优势可能不再具备足够的市场竞争力或临床突破性。药企需要将资源投入到更具差异化和“同类最佳”潜力的药物上。
全力开发 KRAS G12D 抑制剂 VS-7375
更重要的原因是，Verastem 决定将资源集中于开发其口服 KRAS G12D 抑制剂 VS-7375。KRAS G12D 突变是 KRAS 突变中第二常见的亚型，但其分子结构和信号传导特性使其比 G12C 更难靶向。如果 VS-7375 能够成功，将解决更大的未满足的临床需求。
聚焦未来：新一代KRAS G12D抑制剂VS-7375的潜力
VS-7375 是一种潜在的“同类最佳”口服 KRAS G12D 抑制剂，其作用机制独特，能够靶向处于“开启”（ON）和“关闭”（OFF）状态的 KRAS G12D 蛋白，从而实现更彻底的信号通路阻断。
VS-7375 的初步临床数据令人振奋
在针对晚期 KRAS G12D 突变 NSCLC 患者的初步临床试验中，VS-7375 展示了极具潜力的疗效数据（数据截止日期为 2025 年 11 月 26 日）：
- 客观缓解率（ORR）： 69%（16 名可评估患者中有 11 名达到缓解，包括确认和未确认缓解）。
高达 69% 的 ORR 在晚期 NSCLC 的靶向治疗中属于非常高的水平，尤其考虑到 KRAS G12D 靶点的高难度。这一数据使 VS-7375 在 KRAS G12D 领域具有显著的竞争优势，有望帮助更多携带这一突变的实体瘤患者。
KRAS G12D：比 G12C 更难攻克的靶点
理解 G12C 和 G12D 的区别对于患者至关重要：
- KRAS G12C： 突变将甘氨酸（G）替换为半胱氨酸（C）。半胱氨酸侧链上的硫醇基团具有高反应活性，使得 Sotorasib 等药物可以通过共价结合的方式“锁定”靶点，实现不可逆的抑制。
- KRAS G12D： 突变将甘氨酸（G）替换为天冬氨酸（D）。天冬氨酸缺乏半胱氨酸的反应性侧链，因此传统的共价抑制剂难以起效。G12D 抑制剂必须采用更复杂的机制，如变构抑制或直接竞争性抑制，来有效阻断其活性。
VS-7375 能够同时靶向“ON/OFF”状态的 G12D 蛋白，这可能解释了其在临床试验中观察到的优异疗效，预示着 KRAS G12D 靶向治疗即将迎来重大突破。
KRAS 靶向治疗的未来展望与患者行动指南
虽然 RAMP 203 试验的终止标志着特定联合方案的结束，但它也预示着 KRAS 靶向治疗领域正在向更精准、更有效的方向发展。对于患者而言，了解这些最新的临床研究进展至关重要，因为它们直接影响到未来的治疗选择。
对患者的临床解释与建议
1. 对于 KRAS G12C 突变患者： Sotorasib 仍是标准治疗方案之一。如果患者正在考虑联合治疗，应与医生讨论其他正在进行或已获批的联合方案（例如与 PD-1/PD-L1 抑制剂的联合）。如果患者正在 RAMP 203 试验中接受治疗，可根据研究者判断继续治疗。
2. 对于 KRAS G12D 突变患者： VS-7375 的初步数据提供了巨大的希望。虽然该药物尚未获批上市，但患者应密切关注其后续临床试验的进展，并咨询医生是否有机会参与相关的临床研究。
3. 基因检测的重要性： 无论哪种 KRAS 亚型，精确的基因检测是确定靶向治疗方案的前提。患者应确保进行全面的 NGS（二代测序）检测，以明确具体的 KRAS 突变位点（G12C、G12D、G12V 等）。
KRAS 靶向药物的获取渠道与价格解析
由于许多前沿的靶向药物，如 Sotorasib 或未来可能上市的 VS-7375，可能首先在欧美或特定亚洲国家获批，国内患者在药物可及性方面可能面临挑战。MedFind 致力于提供全球抗癌药物信息和国际直邮代购服务，帮助患者及时获取最新的、尚未在国内上市的创新药物。
患者在考虑使用 Sotorasib 或其他创新靶向药时，应关注以下几点：
- 药物价格： 创新靶向药通常价格昂贵，患者需要了解不同国家/地区的定价和援助计划。
- 海外用药选择： 通过合法的国际医疗服务平台，患者可以获取海外处方，并通过直邮方式获得药物，确保药物来源的可靠性。
- 专业咨询： 在决定任何治疗方案前，建议患者利用 AI 辅助问诊服务或咨询专业的肿瘤科医生，结合最新的临床数据和个人病情，制定最佳治疗策略。MedFind 提供的AI 辅助问诊服务可以帮助患者更好地理解复杂的临床研究和治疗方案，为决策提供信息支持。
RAMP 203 试验的终止是药物研发中常见的战略调整，它标志着药企将资源投向更有前景的领域。对于 KRAS 突变肺癌患者来说，新一代 G12D 抑制剂 VS-7375 的出现，无疑是靶向治疗领域最令人期待的进展之一。
