在抗击癌症的漫长道路上，每一次科学突破都为无数患者和家庭点燃了希望。近日，中国肿瘤研究领域再次传来振奋人心的消息：中山大学徐瑞华院士团队在国际顶级期刊《Cancer Cell》和《Med》上连发两篇重磅研究论文，分别在胃癌新辅助免疫化疗耐药机制和鼻咽癌新型靶向药物研发方面取得了突破性进展。这些前沿成果不仅深化了我们对癌症复杂性的理解，更预示着未来胃癌与鼻咽癌患者将拥有更精准的治疗策略和更多样化的治疗选择。
中山大学重磅研究：胃癌、鼻咽癌治疗双突破
此次徐瑞华团队发表的两项研究，精准聚焦了中国乃至全球发病率高、预后不佳的两种癌症——胃癌和鼻咽癌。一项研究深入剖析了胃癌新辅助免疫化疗的耐药性根源，另一项则带来了复发或转移性鼻咽癌治疗的新型靶向药物MRG003（Becotatug vedotin）的积极临床数据。这两项成果不仅代表了中国科研力量在癌症领域的前沿探索，也为全球癌症患者带来了新的治疗思路。
胃癌新辅助免疫化疗：如何破解耐药性？
1. 胃癌的严峻挑战与治疗现状
胃癌是全球第五大常见癌症，同时也是癌症相关死亡的第四大原因。其高发病率和死亡率，尤其在中国，给公共健康带来了巨大负担。由于早期症状不典型，许多患者确诊时已处于中晚期，错过了最佳手术时机。传统的治疗手段，如手术、放疗和化疗，在改善晚期患者预后方面仍面临诸多局限性。
2. 新辅助免疫化疗（nICT）：胃癌治疗的新曙光
近年来，随着免疫治疗的兴起，将免疫检查点抑制剂与传统化疗相结合的“新辅助免疫化疗”（nICT）已成为胃癌治疗领域的一项重要策略。所谓“新辅助”，是指在主要治疗（通常是手术）之前进行的治疗。nICT的目的在于通过术前治疗缩小肿瘤、降低疾病分期，从而提高手术切除率、降低术后复发风险，并最终延长患者生存期。多项国际知名临床研究，如NEOSUMMIT-01、MATTERHORN、KEYNOTE-585和DRAGON IV/CAP 05等，均已证实nICT能够显著提高胃癌患者的治疗效果。
3. 耐药性：nICT面临的巨大障碍
尽管nICT带来了显著的治疗改善，但并非所有患者都能从中获益。研究显示，超过50%的胃癌患者在接受联合免疫化疗后仍未能获得临床益处，这意味着他们对治疗产生了耐药性。耐药性是癌症治疗领域普遍存在的难题，它不仅限制了药物的有效性，也严重影响了患者的长期生存。因此，如何识别对nICT敏感的患者，并开发新的联合治疗策略以克服耐药性，成为了当前胃癌研究中最紧迫的任务之一。
4. 深入剖析肿瘤微环境（TME）与耐药机制
要破解耐药性，就必须深入了解其背后的生物学机制。中山大学徐瑞华团队的研究将目光聚焦在了“肿瘤微环境”（TME）上。肿瘤微环境是一个由肿瘤细胞、免疫细胞（如T细胞、巨噬细胞）、血管、淋巴管、成纤维细胞以及细胞外基质等多种成分组成的复杂生态系统。这个环境并非静止不变，而是不断与肿瘤细胞相互作用，共同影响着肿瘤的生长、转移以及对各种治疗（包括免疫治疗）的反应。
研究人员指出，胃癌肿瘤微环境的“异质性”是导致患者对治疗耐药性各不相同的重要原因。这意味着不同患者，甚至同一患者的不同肿瘤部位，其TME的组成和功能都可能存在差异。深入分析这种复杂性，对于开发克服治疗耐药性的新策略至关重要。
5. 中山大学研究的突破性发现：TME五种生态型与耐药奥秘
为了全面理解治疗期间胃癌的基因组和免疫变化，研究团队对NEOSUMMIT01试验中110例接受nICT或单纯化疗（nCT）的胃癌患者，在治疗前后的肿瘤样本进行了多组学测序和功能验证。这项研究的突破性在于，他们首次鉴定了与治疗相关的五种独特的肿瘤微环境“生态型”（EC1-5）。
- EC1（T细胞活化）、EC2（三级淋巴样结构）和EC3（血管正常化）：这些生态型与患者对nICT的良好应答相关。简单来说，在这些类型的TME中，免疫系统被有效激活，T细胞能够识别并攻击肿瘤细胞，或者形成了有利于免疫反应的结构，再或是肿瘤血管趋于正常化，有利于药物输送和免疫细胞浸润。
- EC4（细胞外基质组织）和EC5（免疫抑制性巨噬细胞富集）：这些生态型则与nICT治疗的“不应答”或耐药性相关。在这类TME中，肿瘤周围可能存在大量的纤维化组织（细胞外基质），阻碍了免疫细胞的渗透；更值得注意的是，EC5中富集了大量的“免疫抑制性巨噬细胞”，这些巨噬细胞非但不能清除肿瘤，反而会抑制免疫反应，促进肿瘤生长和耐药。
研究进一步深入，揭示了EC5中nICT耐药性的具体机制：它是由APOA1+肿瘤细胞和TREM2+巨噬细胞之间的相互作用所介导的。这项发现为精准患者分层和开发针对性的联合治疗策略提供了关键的靶点。
6. 识别潜在的生物标志物与可操作靶点
除了TME生态型分类，该研究还揭示了多种与nICT疗效相关的生物标志物，包括SBS19、HLA-B*15:02、FDXR表达和FGFR途径活性。这些生物标志物有望作为预测患者对nICT反应的指标，帮助医生在治疗前筛选出最可能获益的患者。同时，研究还提出了一个基于治疗反应的“多组分层模型”，旨在为临床治疗决策提供信息，并揭示了潜在的可操作靶点，为未来克服胃癌耐药性药物的研发指明了方向。
鼻咽癌治疗新希望：ADC药物MRG003（Becotatug vedotin）
1. 鼻咽癌的治疗挑战
鼻咽癌是头颈部常见的恶性肿瘤，尤其在我国南方地区高发。早期鼻咽癌通过放疗能取得较好的疗效，但对于复发或转移性鼻咽癌，治疗效果往往不尽人意，预后较差。传统的化疗效果有限，且副作用较大，患者急需更有效、更安全的治疗新方案。
2. 揭秘新型靶向武器——抗体药物偶联物（ADC）
此次研究中的新药MRG003（Becotatug vedotin）属于一类名为“抗体药物偶联物”（Antibody-Drug Conjugate, 简称ADC）的新型抗癌药物。ADC药物被形象地称为“生物导弹”，它巧妙地结合了抗体（导航系统）和化疗药物（高效弹头）的优势。抗体部分能够精确识别并结合肿瘤细胞表面特异性抗原（比如本研究中的EGFR），引导药物准确抵达肿瘤部位；化疗药物部分则在进入肿瘤细胞后被释放，发挥强大的杀伤作用。这种“靶向打击”的机制，使得ADC药物在杀伤肿瘤细胞的同时，能最大限度地减少对正常组织的损伤，从而提高疗效，降低副作用。
3. MRG003（Becotatug vedotin）——EGFR靶向ADC新星
MRG003（Becotatug vedotin）是一种新型的表皮生长因子受体（EGFR）定向抗体药物偶联物。EGFR是一种在多种癌症（包括鼻咽癌）细胞表面高表达的受体，它的过度活化与肿瘤的生长、增殖、侵袭和转移密切相关。因此，靶向EGFR一直是癌症治疗的重要策略。MRG003通过其抗体部分精准结合EGFR，将化疗药物高效递送至鼻咽癌细胞内部，实现精准杀伤。
4. 临床试验数据解读：疗效与安全性
中山大学徐瑞华团队在《Med》上发表的研究，评估了MRG003（Becotatug vedotin）在既往治疗过的复发或转移性鼻咽癌患者中的疗效和安全性。这是一项多中心、单臂、IIa期临床试验。
- 安全性可控：结果表明，MRG003的安全性是可控的，这意味着药物引起的副作用在临床上是可管理、可预期的，大部分患者能够耐受治疗。
- 疗效有望：试验数据显示，MRG003展现出令人鼓舞的疗效，客观缓解率（Overall Response Rate, ORR）达到了42%。客观缓解率是指肿瘤体积缩小达到一定程度的患者比例，42%的ORR对于既往治疗失败的复发或转移性鼻咽癌患者来说，是一个非常积极的信号。
- 持久反应与延长生存期：值得注意的是，在2.3 mg/kg的剂量下，患者获得了持久的反应和显著延长的生存期。中位总生存期（Overall Survival, OS）达到了25.2个月。中位总生存期是衡量癌症治疗效果的重要指标，表示一半患者生存的时间长度。对于复发转移性鼻咽癌这种难治性疾病，25.2个月的中位OS数据，无疑为患者带来了新的希望。
这项研究为复发或转移性鼻咽癌患者提供了一种全新的、有潜力的治疗选择，有望改善这些患者的预后和生活质量。
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中山大学徐瑞华院士团队的两项重磅研究，无疑为胃癌和鼻咽癌患者带来了福音。它们不仅提供了对疾病更深层次的理解，也为临床实践带来了新的工具和希望。对于胃癌，我们有了更精准的耐药机制解析和分层模型，有望实现更个性化的治疗；对于鼻咽癌，MRG003（Becotatug vedotin）的出现，则为难治性患者开辟了新的治疗途径。
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参考文献：
https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(26)00054-
https://www.cell.com/med/fulltext/S2666-6340(26)00032-2
