结直肠癌，作为全球癌症相关死亡的主要原因之一，长期困扰着无数患者家庭。尽管医学不断进步，但如何早期精准诊断、如何有效阻止肿瘤转移，仍是摆在我们面前的巨大挑战。然而，近期一项由西北大学严健教授团队在国际顶尖期刊《Science Advances》上发表的重磅研究，为结直肠癌的精准诊疗带来了突破性进展。这项研究首次深入剖析了非编码基因变异与表观遗传调控在结直肠癌发生发展中的核心作用，不仅揭示了肿瘤转移的全新分子机制，更挖掘出有望改变未来诊疗格局的早期诊断标志物和潜在治疗靶点。对于焦急寻找新希望的结直肠癌患者及家属而言，这无疑是令人振奋的消息。深入了解这项研究成果，或许能为您打开一扇新的窗，提供更多关于未来治疗方向的线索。
结直肠癌的隐形挑战：非编码基因与表观遗传的奥秘
结直肠癌是一种起源于大肠黏膜的恶性肿瘤，其发病率和死亡率在全球范围内居高不下。长期以来，我们对结直肠癌的认知主要集中在诸如APC、KRAS等编码基因的突变上。这些基因突变确实是肿瘤发生的重要驱动因素。然而，随着基因组测序技术的飞速发展，科学家们发现了一个令人惊讶的事实：超过90%的癌症相关遗传变异并非发生在编码蛋白质的基因区域，而是隐藏在“非编码区域”！这些非编码区域，曾被认为是基因组中的“暗物质”或“垃圾DNA”，如今却被证明对基因表达的调控至关重要。
在这些非编码区域中，有两大关键“玩家”：
- 增强子（Enhancers）：可以想象它们是基因表达的“开关”或“加速器”。它们不直接编码蛋白质，但能与特定的蛋白质（转录因子）结合，从而显著增强或抑制远处基因的表达。一旦增强子的功能失调，就可能导致细胞异常增殖，最终走向癌变。
- DNA甲基化（DNA Methylation）：这是一种重要的表观遗传修饰。简单来说，它就像在DNA分子上贴上了一个“化学标签”，可以影响基因的活跃程度而不需要改变DNA序列本身。当这种甲基化模式在肿瘤细胞中发生异常时，例如抑癌基因区域出现不正常的“高甲基化”而被关闭，或促癌基因区域“去甲基化”而被激活，肿瘤就可能开始生长和扩散。
以往的研究受限于技术，对结直肠癌增强子区域的非编码变异以及差异甲基化区域（DMR）的功能了解有限，尤其是在肿瘤转移过程中这些调控网络的动态变化更是未解之谜。正是基于这些挑战，严健教授团队开展了这项前瞻性的研究。
创新方法：首次构建整合性功能基因组学研究流程
为了全面揭示结直肠癌中非编码变异和表观遗传的秘密，严健教授团队构建了一套革命性的整合性功能基因组学研究流程。这项技术上的突破，使得研究人员能够以前所未有的广度和深度，系统性地分析海量基因组数据。
研究团队巧妙地结合了两种前沿高通量技术：
- SNP-STARR-seq：用于大规模评估单核苷酸多态性（SNP）对增强子活性的调控作用。
- Methyl-STARR-seq：专门用于系统性解析CpG甲基化对增强子活性的影响。
他们选择了具有代表性的结直肠癌细胞系作为研究模型，包括原发性结直肠癌细胞系HCT116、SW480，以及与SW480同源的转移性细胞系SW620。这种同源配对模型的选择至关重要，它允许研究人员直接比较原发肿瘤和转移肿瘤之间的差异，从而精准捕捉肿瘤转移过程中发生的关键变化。
通过这些创新方法，团队规模化筛选了超过30,790个非编码SNP和超过134,000个CpG位点，成功绘制出结直肠癌领域迄今最全面的等位基因及甲基化依赖性增强子活性图谱。这不仅建立了从变异识别、功能验证到机制解析的完整研究范式，更点亮了理解肿瘤发生发展过程的“基因组地图”。
发现关键驱动因素：遗传变异如何推动结直肠癌发生与转移
这项研究在遗传变异调控层面取得了多项重要突破：
1. 鉴定原发肿瘤中的核心功能性SNP
研究团队在原发性结直肠癌细胞中，成功鉴定出922个能够显著调控增强子活性的核心功能性SNP。这些微小的基因组变化，却能对基因表达产生深远影响。更重要的是，研究人员还构建了这些变异所关联的转录因子-靶基因调控网络，为我们理解肿瘤内部复杂的信号通路提供了清晰的路线图。
其中，研究团队对GWAS（全基因组关联研究）中经典的结直肠癌风险位点rs6061231及其紧密连锁的rs67941642进行了深入的功能解析。他们发现，rs67941642的特定等位基因“T”能够显著增强转录因子GFI1的结合能力，进而上调一个重要的抑癌基因——TAF4的表达。TAF4的作用就像一个“刹车”，通过抑制肿瘤细胞的增殖和迁移，发挥着抑制肿瘤生长的作用。然而，如果这个位点出现异常调控，导致TAF4表达下调，那么肿瘤的恶性进展就会被加速。这一发现为我们理解结直肠癌的起始和发展提供了新的分子视角。
2. 首次系统揭示结直肠癌转移的遗传变异机制
肿瘤转移是癌症治疗失败的主要原因，也是结直肠癌患者预后不良的关键因素。令人振奋的是，严健团队利用SW480/SW620这对同源配对细胞模型，首次实现了对结直肠癌转移相关遗传变异的系统性挖掘。他们鉴定出3136个在肿瘤转移过程中“获得性”的SNP，以及3008个转移特异性的甲基化敏感元件。这些发现首次清晰揭示了肿瘤转移过程中，增强子序列变异所驱动的转录重编程新机制。
在这项突破性发现中，尤其值得关注的是在转移细胞中特有的rs1962004-A等位基因。研究表明，这个变异是体细胞获得性突变，它能够在DNA上“凭空创造”出一个全新的AP-1转录因子家族（JUN/JUND）的结合位点。这个新结合位的出现，会激活一个重要的癌基因——LRRC61的表达。一旦LRRC61被激活，结直肠癌细胞的增殖和迁移能力就会显著增强。临床数据也进一步证实，LRRC61的高表达与患者不良预后密切相关，使其成为结直肠癌转移的关键驱动因子。这一发现为开发针对结直肠癌转移的靶向治疗提供了极具潜力的全新靶点。
早期诊断的曙光：表观遗传标志物的高效能
除了遗传变异，研究团队在表观遗传调控层面也取得了令人瞩目的成果，为结直肠癌的早期诊断带来了革命性的希望。
1. 鉴定高特异性早期诊断甲基化标志物
研究人员结合先进的机器学习分析方法，从海量的CpG甲基化位点中，成功筛选出了两个结直肠癌特异性的高甲基化位点——cg08640619和cg25982657。这两个位点在结直肠癌早期检测中展现出惊人的诊断效能，其AUC（受试者工作特征曲线下面积）均大于0.96。这意味着它们能够以极高的准确性区分结直肠癌患者和健康人，具有极其强大的临床转化潜力。
我们知道，早期诊断是提高癌症治愈率和患者生存期的关键。如果能通过简单的检测（例如液体活检）就能发现这些特异性的甲基化标志物，那么将极大地推动结直肠癌的筛查和早期干预。
2. 揭示甲基化异常在肿瘤发生发展中的作用
研究进一步深入剖析了这些甲基化标志物的具体作用机制。例如，cg08640619的高甲基化状态会直接破坏转录因子RUNX2的结合，导致其下游的靶基因KIRREL1和ETV3表达显著下调，进而参与结直肠癌的发生调控。更为重要的是，这个位点的甲基化状态与靶基因表达呈现显著的负相关性，而且其低甲基化特征还与结直肠癌晚期患者的不良预后密切关联。这不仅为诊断提供了依据，也为我们理解肿瘤的进展机制提供了线索。
此外，研究还证实了结直肠癌转移过程中存在显著的增强子表观遗传重编程。3008个转移特异性甲基化敏感元件的异常调控，会通过影响转录因子结合、激活转移相关基因表达等方式，有效推动肿瘤的转移进程。这些发现为理解结直肠癌的转移进化机制提供了全新的视角。
结直肠癌精准诊疗的未来展望与MedFind的承诺
这项由西北大学严健教授团队发表的重磅研究，无疑是结直肠癌领域的一大里程碑。它不仅首次系统绘制了结直肠癌增强子区域遗传与表观遗传变异的全景功能图谱，更清晰揭示了肿瘤发生与转移过程中增强子调控网络的动态变化规律及关键驱动因子。
其核心意义在于为结直肠癌患者带来了实实在在的希望：
- 早期精准诊断：鉴定出的高特异性甲基化标志物cg08640619与cg25982657，为结直肠癌的早期发现提供了全新且高效的工具，有望大幅提高诊断准确率，为患者争取宝贵的治疗时机。
- 靶向治疗新希望：研究揭示的TAF4、LRRC61、RUNX2等关键调控因子，为结直肠癌的靶向治疗挖掘了潜在的新靶点。这意味着未来可能开发出更精准、副作用更小的药物，直击肿瘤的“命门”。
- 通用研究范式：该研究建立的整合性功能基因组学研究流程，为解析其他恶性肿瘤的非编码变异调控机制、挖掘肿瘤异质性与转移的分子基础提供了通用的研究思路，其影响力将超越结直肠癌本身。
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参考文献：
- Erfei Chen, et al. Systematic analysis of functional genetic and epigenetic variants in colorectal cancer. Science Advances. 2026 Feb 20. DOI: 10.1126/sciadv.aeb2473.
