近年来，癌症治疗的进展日新月异，尤其是在精准医疗领域，通过深入了解肿瘤的基因组特性，为患者找到更有效的个性化治疗方案成为可能。对于罕见癌症，如肛门鳞状细胞癌（aSCC），由于其发病率相对较低，相关研究和治疗选择一直有限。然而，一项迄今为止规模最大的aSCC基因组研究，为这种疾病带来了新的希望。这项研究不仅全面描绘了aSCC的分子图谱，更重要的是，它首次大规模证实了液体活检（Liquid Biopsy）在指导aSCC靶向治疗方面的可行性与卓越价值。
肛门鳞状细胞癌：一种被忽视的“HPV相关癌症”
肛门鳞状细胞癌（aSCC）是一种罕见但发病率和死亡率呈上升趋势的恶性肿瘤，它占所有消化道癌症的比例不足3%。根据全球预测，到2030年，肛门癌的新发病例可能达到65500例，死亡病例将达到26900例，这凸显了对aSCC治疗研究的紧迫性。
这种癌症最显著的特点是其与人乳头瘤病毒（HPV）感染的高度相关性，高达80%–85%的aSCC病例是由HPV感染驱动的，其中HPV-16型和HPV-18型最为常见。尽管HPV疫苗已经问世，但由于全球疫苗接种计划的推进缓慢、公众对疫苗接种建议的依从性不高，以及男性人群疫苗接种覆盖率极低（2019年仅为4%），HPV疫苗对aSCC发病率的影响仍然有限。
目前，放化疗是aSCC的主要治疗手段，但仍有10%–40%的患者会出现复发。对于复发患者，仅约20%适合接受挽救性治疗，其余患者则需要接受针对转移性疾病的全身治疗。不幸的是，约10%–20%的患者在初诊时就已是转移性疾病，或后续发生远处转移，这些患者的预后往往较差，5年生存率仅为36%。
长期以来，姑息性化疗一直是转移性aSCC的主要治疗选择，但其证据级别有限。近年来，随着医学的进步，一些新的治疗方案也开始崭露头角。例如，紫杉醇-卡铂方案已在一项2期临床试验中被确立为局部晚期或转移性aSCC的标准一线治疗方案。此外，免疫检查点抑制剂（ICIs）联合化疗作为一线治疗也取得了令人鼓舞的结果，但其总生存期（OS）数据仍在等待公布。在二线治疗中，尽管治疗选择有限，但对于一线治疗未使用过ICIs的患者，指南推荐可考虑使用该类药物。然而，在实际临床中，这些创新药物的可及性在许多情况下仍然受限，使得患者面临巨大挑战。
在这样的背景下，深入探究aSCC的基因组特征，寻找潜在的靶向治疗和免疫治疗生物标志物，开发更个体化的治疗策略，成为了刻不容缓的需求。
基因组“寻宝图”：揭示aSCC深层秘密
为了更好地理解aSCC的分子基础并寻找新的治疗靶点，一项迄今为止最大规模的aSCC基因组研究应运而生。该研究纳入了来自美国和法国的1844例患者，对他们的组织活检和/或液体活检样本进行了基因组谱分析。这项研究不仅规模空前，更采用了先进的FoundationOne®CDx或FoundationOne® Liquid CDx检测技术，这些技术能够全面覆盖约324个与实体瘤相关的基因，为深入解析aSCC的分子特征奠定了坚实基础。
最大规模研究概览
这项回顾性分析共纳入1844例经组织学证实的aSCC患者，其中1733例接受了组织样本基因谱分析，140例接受了液体样本基因谱分析，29例同时接受了两种检测。研究发现，在绝大多数（86.6%）的病例中检测到了HPV感染，其中HPV-16型最为常见，占75.6%。
研究还发现，17.1%的患者存在高肿瘤突变负荷（TMB-H，≥10 mut/Mb），这预示着一部分患者可能对免疫检查点抑制剂治疗有更好的反应。然而，微卫星不稳定性（MSI）的发生率较低，仅为1.7%。这些数据为aSCC的精准治疗提供了重要的生物标志物信息。
关键基因突变与染色体变异
研究深入分析了aSCC患者的基因组图谱，发现了一些反复出现的基因突变和染色体变异，这些变异可能是aSCC发生发展中的关键驱动因素，也是潜在的治疗靶点：
- PIK3CA：这是aSCC中最常见的突变基因，突变率高达34.5%。其中，第10外显子的E545K和E542K突变，以及PIK3CA基因扩增是主要的变异形式。PIK3CA是PI3K/AKT/mTOR信号通路的关键成员，该通路在细胞生长、增殖和存活中发挥核心作用，其异常激活常与肿瘤的发生发展密切相关。
- KMT2D和EP300：这些是表观遗传修饰基因，突变率分别为18.0%和7.2%。表观遗传修饰在基因表达调控中扮演重要角色，其异常可能导致肿瘤的发生。
- 抑癌基因：包括PTEN（13.1%）、FBXW7（12.9%）、TP53（12.0%）和CDKN2A（6.9%）。这些基因的失活（如纯合缺失）是肿瘤发展中的常见事件，它们通常负责抑制细胞生长和分裂，或修复DNA损伤。一旦这些基因失去功能，肿瘤细胞便可能失控生长。
- TERT启动子区：端粒酶逆转录酶（TERT）启动子区变异的发生率为7.3%，这与肿瘤细胞的“永生化”能力有关。
- 染色体变异：最常见的染色体臂扩增是3q（67.2%），该区域包含了PIK3CA和SOX2等重要基因。最常见的缺失是11q染色体臂（49.6%），以及包含TP53基因的17p染色体臂（21.3%）。
值得注意的是，不同HPV亚型与基因突变模式存在显著差异。例如，HPV阴性病例和低危型HPV-6阳性病例中，TP53、TERT启动子区和CDKN2A的变异更为常见；而最常见的HPV-16型病例中，PIK3CA突变率较高。这提示我们，针对不同HPV状态的aSCC，可能需要采取不同的精准治疗策略。
潜在“可干预靶点”浮出水面
除了上述常见的基因突变，研究还发现了其他一些具有潜在靶向治疗价值的变异，尽管单个基因的突变率可能低于10%，但它们合计在aSCC患者中占有相当比例，为未来的精准治疗提供了更多可能性。
- 受体酪氨酸激酶（RTKs）：包括FGFR3（3.6%）、FGFR2（0.5%）和EGFR（2.5%）基因的变异。这些受体在细胞信号传导中起关键作用，其异常激活常常导致肿瘤的生长和转移。例如，FGFR3的S249C突变，可以促进受体的活化，而针对FGFR的抑制剂已在其他癌症中显示出良好疗效。
- MAPK信号通路相关基因：如KRAS（2.4%）、NRAS（0.7%）和BRAF（1.0%）。MAPK通路是细胞内重要的信号传导通路，参与细胞的增殖、分化和凋亡。这些基因的突变（如KRAS G12D、BRAF V600E）是多种癌症的常见驱动因素，目前已有针对这些靶点的药物上市或在研发中。
- DNA修复相关基因：如BRCA1（3.1%）和BRCA2（2.6%）。这些基因在DNA损伤修复中扮演重要角色，其致病性变异会导致DNA修复缺陷，使肿瘤细胞对PARP抑制剂等药物更敏感。
为了评估这些分子变异的临床可干预性，研究采用了改良的ESCAT和OncoKB分类系统。这些系统根据变异在不同癌症类型中的临床证据和治疗反应，将其分为不同级别，以指导临床医生为患者选择最合适的治疗方案。研究发现，近20%的变异属于ESCAT 1C类，这意味着无论肿瘤起源如何，基于篮式试验证据，针对这些变异的临床抑制都应被视为标准治疗，这为aSCC患者带来了实实在在的治疗希望。
“无创精准导航”：液体活检的革命性价值
传统的肿瘤基因组检测主要依赖于组织活检，但组织活检具有侵入性、操作复杂、且有时难以获取足够样本的局限性。而液体活检（Liquid Biopsy），通过检测血液中的循环肿瘤DNA（ctDNA）来获取肿瘤基因信息，因其微创、便捷、可重复取样等优势，在精准医疗领域备受关注。
液体活检与组织活检的高度一致性
这项aSCC研究最重要的发现之一是，液体活检在检测基因组变异、可干预靶点和HPV感染状态方面，与组织活检的结果显示出高度一致性。这意味着，通过简单的抽血，医生就可以获得与肿瘤组织样本同样可靠的基因组信息，从而指导治疗决策。
具体来说，液体样本中PIK3CA的突变率（35.0%）与组织样本（34.5%）非常接近，FBXW7的突变率也高度一致。虽然液体活检中TP53、KMT2D和PTEN的突变率略高，这可能与液体活检对亚克隆突变的检测灵敏度更高，以及TP53参与克隆性造血有关（克隆性造血是指与年龄相关的造血干细胞克隆扩增，这些克隆可能获得体细胞突变，并可在ctDNA中被检测到，但并非都来源于肿瘤）。尽管存在这些细微差异，但总体而言，液体活检在识别主要驱动基因和可干预靶点方面，表现出卓越的准确性。
更令人振奋的是，对于29例同时接受两种活检的患者，在组织活检无诊断价值的情况下，液体活检仍能提供独特的分子信息，这大大拓宽了那些难以进行组织活检或活检失败患者的治疗选择。
真实世界应用案例解析
研究通过4个真实的临床案例，生动地展示了液体活检在aSCC患者个体化治疗中的巨大潜力：
- 案例1：高TMB助力免疫治疗奇效一位60多岁女性患者，aSCC复发且多次治疗后进展。液体活检显示其血液肿瘤突变负荷（bTMB）高达15 mut/Mb，并伴有KIT K558N和两个PIK3CA突变。基于高bTMB，患者入组了PD-1抑制剂联合CTLA-4抑制剂的临床试验。经过23个月治疗，肿瘤体积显著缩小72%（根据RECIST标准）甚至92%（根据iRECIST标准），并达到部分代谢缓解，目前无病生存。这个案例充分说明了高TMB作为免疫治疗生物标志物在aSCC中的价值。
- 案例2：PARP抑制剂为BRCA相关突变患者带来希望一名59岁女性aSCC肝转移患者，液体活检发现RAD51C A354fs*34胚系突变。RAD51C是DNA修复相关基因，其突变常导致DNA修复缺陷，使细胞对PARP抑制剂敏感。患者因此入组了PARP抑制剂和ICIs的临床试验，获得6个月的无进展生存期（PFS），肿瘤体积缩小21%，病情稳定。这为携带DNA修复基因突变的aSCC患者提供了新的治疗方向。
- 案例3：FGFR抑制剂的成功与耐药性分析一位62岁局部晚期aSCC女性患者，放化疗后复发进展。液体活检发现FGFR2 K659N突变，入组FGFR抑制剂（FGFRi）的1期临床试验。尽管患者的最佳客观疗效为病情稳定，PFS达4个月，提示疾病存在原发性耐药。研究者进一步分析发现，在同一份液体样本中还存在NF1和PTEN突变，这可能是导致治疗效果不佳的原因。这个案例不仅展示了靶向治疗的潜力，也强调了通过液体活检动态监测基因突变，分析耐药机制的重要性。
- 案例4：PIK3CA抑制剂的初步成功一名63岁转移性aSCC女性患者，在拒绝进一步化疗后，液体活检发现PIK3CA E453K突变。患者随后入组了PIK3CA抑制剂的临床试验。治疗两个月后，CT扫描显示患者病情稳定，且药物耐受性良好，目前仍在接受治疗。这为携带PIK3CA突变的aSCC患者带来了新的治疗选择。
这些案例充分说明了液体活检在真实世界中指导aSCC患者个体化治疗的巨大价值。它不仅能帮助患者发现潜在的可干预靶点，还能助力患者及时入组临床试验，从而获得最新的创新治疗方案。
液体活检的独特优势与局限性
这项研究首次大规模证实了液体活检在检测aSCC基因组变异中的价值，其优势在于：
- 微创便捷：仅需抽取少量血液，避免了侵入性组织活检的风险和不适。
- 克服取样困难：对于无法进行组织活检、肿瘤部位难以触及或身体状况不允许的患者，液体活检提供了唯一的基因检测途径。
- 反映肿瘤异质性：液体活检能够捕获来自不同转移灶的肿瘤DNA，更全面地反映肿瘤的整体基因组特征。
- 动态监测：可重复取样，有助于实时监测肿瘤演变、评估治疗反应和发现耐药机制。
然而，液体活检也存在一定的局限性。例如，它对循环肿瘤DNA（ctDNA）的释放水平有要求，可能在某些情况下对拷贝数变异的检测灵敏度略低于组织活检。此外，克隆性造血（一种与年龄相关的良性造血干细胞突变）可能导致一些非肿瘤来源的突变信号，从而干扰结果的解读。尽管如此，随着技术的不断发展和算法的优化，这些局限性正在逐步克服。
精准医疗：aSCC患者的未来与希望
这项迄今为止最大规模的aSCC基因组研究，为aSCC的精准医疗发展奠定了坚实基础。它不仅揭示了该疾病的分子“指纹”，更重要的是，为患者的个性化治疗指明了方向。
靶向治疗前景广阔
研究中发现的大量可干预靶点，预示着aSCC的靶向治疗前景广阔：
- PARP抑制剂：鉴于近6%的aSCC患者存在BRCA1/2等DNA修复基因的致病性变异，PARP抑制剂有望成为这类患者的重要治疗选择。这些药物已在卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌等多种癌症中获批应用。
- PIK3CA抑制剂：PIK3CA是aSCC中最常见的突变基因，其突变在多种实体瘤中均常见。针对PIK3CA的抑制剂，如阿培利司（Alpelisib）、伊那利塞（Inalixept）和卡帕塞替尼（Capivasertib），已在乳腺癌中取得成功。本研究的案例也为这些药物在aSCC中的应用带来了希望。
- FGFR抑制剂：针对FGFR2/3基因变异的FGFR抑制剂，已在其他癌症中显示出良好疗效。尽管本研究案例中存在耐药情况，但也提示了联合治疗和动态监测的重要性。
- KRAS G12C抑制剂：随着KRAS G12C抑制剂在非小细胞肺癌和结直肠癌中的成功应用，本研究中发现的KRAS基因变异，尤其是G12C突变，提示这类药物也应在aSCC患者中进行评估。此外，新型泛KRAS抑制剂的研发也将为更多KRAS突变患者带来福音。
目前，专门针对aSCC靶向治疗的临床试验相对较少，但本研究结果强烈呼吁将aSCC患者纳入更广泛的、针对这些靶点的“篮式试验”或其他临床试验中，以评估这些靶向疗法的潜在疗效。
免疫治疗的精准化探索
除了靶向治疗，免疫检查点抑制剂（ICIs）也已成为aSCC的治疗选择之一。本研究发现17.1%的aSCC患者具有高肿瘤突变负荷（TMB-H）。高TMB与ICIs在多种实体瘤中的疗效提升相关，提示这部分aSCC患者可能从ICIs治疗中获益更多。未来的研究应进一步探索如何通过TMB等生物标志物，更精准地筛选出对免疫治疗敏感的aSCC患者。
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结语
这项迄今为止规模最大的肛门鳞状细胞癌基因组研究，为aSCC的精准诊断和治疗开启了新的篇章。它首次大规模证实了液体活检在指导个体化治疗中的强大潜力，并揭示了aSCC中丰富的可干预靶点。虽然挑战犹存，但研究者倡导将肿瘤基因谱分析作为常规检查，并积极整合临床试验机会。MedFind相信，通过国际合作和持续的研究，未来的aSCC患者将有更多、更精准的治疗选择，从而改善预后，重获健康与希望。如果您或您的家人正在与aSCC抗争，请不要放弃希望，积极了解最新的治疗进展，MedFind将一路相伴。
参考文献：
Smolenschi, C., Sisoudiya, S.D., Hollebecque, A. et al. Comprehensive molecular landscape of anal squamous cell carcinoma: analysis of tissue and liquid biopsies from 1844 patients. npj Precis. Onc. 9, 404 (2025). https://doi.org/10.1038/s41698-025-01181-4
