小细胞肺癌（SCLC）以其高度侵袭性、快速进展和早期转移的特点，一直是肺癌治疗领域的一大挑战。尤其对于广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者而言，预后往往不佳，急需更有效、更安全的治疗方案来改善患者的生存质量和延长生命。在这一背景下，免疫疗法作为癌症治疗的革新力量，为ES-SCLC患者带来了新的希望。
近日，一项名为CANTABRICO的单臂IIIb期临床试验（NCT04712903）在《Lung Cancer》杂志上发表了其重要研究成果。该研究旨在评估度伐利尤单抗（Durvalumab），商品名为英飞凡（Imfinzi），联合铂类-依托泊苷（platinum-etoposide）作为诱导治疗，随后以度伐利尤单抗进行维持治疗，在广泛期小细胞肺癌患者中的可行性和安全性。研究结果令人鼓舞，表明这一联合方案对于世界卫生组织（WHO）/ECOG体力状况评分为0至2分的ES-SCLC患者而言，是安全且可行的，为临床实践提供了更多治疗选择。
广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的治疗挑战与新希望
广泛期小细胞肺癌是指癌细胞已经扩散到肺部以外的区域，或扩散到另一侧肺部、淋巴结，甚至远处器官。由于其恶性程度高，对传统化疗敏感但易复发，患者的五年生存率极低。长期以来，以铂类药物联合依托泊苷为基础的化疗一直是ES-SCLC的一线标准治疗方案，但其疗效瓶颈和显著的毒副作用限制了患者的长期获益。
随着肿瘤免疫治疗的兴起，以PD-L1抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂，通过解除肿瘤对免疫系统的抑制，重新激活T细胞对癌细胞的攻击，为多种癌症带来了革命性的治疗突破。度伐利尤单抗（Durvalumab）作为一种PD-L1抑制剂，在非小细胞肺癌等领域已取得显著成就，其在ES-SCLC中的应用潜力也备受关注。CANTABRICO研究正是为了进一步探索这种创新疗法在ES-SCLC一线治疗中的实际应用价值。
CANTABRICO研究：度伐利尤单抗联合方案的安全性评估
CANTABRICO研究共纳入了101名接受至少一剂研究药物的ES-SCLC患者，主要评估了治疗方案的安全性。结果显示，该联合方案的安全性特征与已知药物的安全性一致，且整体可控。
常见不良反应与管理
研究数据显示，几乎所有患者（99%）都出现了任何级别的不良反应（AEs）。最常见的任何级别不良反应包括：
- 乏力（Asthenia）：62.4%
- 贫血（Anemia）：49.5%
- 中性粒细胞减少（Neutropenia）：35.6%
- 呼吸困难（Dyspnea）：32.7%
- 便秘（Constipation）：26.7%
这些不良反应中，许多是化疗药物常见的副作用，如骨髓抑制导致的贫血和中性粒细胞减少，以及消化道反应。值得注意的是，尽管发生率较高，但多数不良反应为1级或2级，通过对症支持治疗和剂量调整通常可以有效管理。
更严重的三级或更高级别的不良反应在76.2%的患者中观察到，其中最常见的包括：
- 贫血：24.8%
- 中性粒细胞减少：21.8%
- 血小板减少（Thrombocytopenia）：8.9%
- 乏力：5.9%
治疗相关不良反应（TRAEs）发生在91.1%的患者中，最常见的TRAEs包括乏力（48.5%）、贫血（45.5%）、中性粒细胞减少（31.7%）和脱发（23.8%）。三级或更高级别的TRAEs发生在57.4%的患者中，主要包括贫血（22.8%）、中性粒细胞减少（18.8%）和血小板减少（8.9%）。这些数据提示，在接受度伐利尤单抗联合铂类-依托泊苷治疗期间，患者需要密切监测血常规，并及时处理可能出现的骨髓抑制相关并发症。
免疫介导不良反应的关注
作为免疫检查点抑制剂，度伐利尤单抗（Durvalumab）可能引起独特的免疫介导不良反应（imAEs）。研究显示，37.6%的患者出现了imAEs，但大多数为1级或2级，严重程度较低。仅有11.9%的患者经历了三级或更高级别的imAEs，其中观察到两例肺炎。这表明，尽管免疫疗法可能带来新的不良反应谱，但在CANTABRICO研究中，这些imAEs的发生率和严重程度均处于可控范围，且与既往研究结果一致。
总的来说，尽管不良反应发生率较高，但多数可控，且严重不良反应的发生率在可接受范围内。有11.9%的患者因TRAEs导致治疗中断，2名患者经历了与治疗相关的致命性不良事件。这些数据为临床医生在为ES-SCLC患者选择度伐利尤单抗联合方案时，提供了重要的安全性参考。
关键疗效数据：PFS、OS与ORR的积极表现
除了安全性，CANTABRICO研究还评估了该联合方案的疗效，包括无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR）。
在中位随访9.4个月（四分位距IQR，6.1-22.5个月）后，疗效结果如下：
疾病进展风险的降低
- 中位无进展生存期（PFS）：6.1个月（95% CI，5.2-6.9个月）。
- 12个月PFS率：21.0%（95% CI，13.0%-29.0%）。
PFS是衡量治疗延缓疾病进展能力的重要指标。6.1个月的中位PFS表明，度伐利尤单抗联合铂类-依托泊苷方案能够有效延缓ES-SCLC患者的疾病进展，这对于预后不佳的ES-SCLC患者来说，是一个积极的信号。
总体生存期的改善
- 中位总生存期（OS）：9.6个月（95% CI，7.8-11.3个月）。
- 12个月OS率：40.7%（95% CI，31.1%-50.3%）。
- 24个月OS率：25.4%（95% CI，16.8%-34.0%）。
OS是癌症治疗中最具决定性的终点指标，直接反映了患者生命的延长。9.6个月的中位OS以及超过四分之一患者能存活两年以上的数据，显著优于传统化疗的历史数据，突显了度伐利尤单抗（Imfinzi）在ES-SCLC一线治疗中带来的生存获益。这为患者和家属带来了实实在在的希望。
客观缓解率与缓解持续时间
- 客观缓解率（ORR）：54.5%（95% CI，44.7%-64.2%）。
- 中位缓解持续时间（DOR）：5.6个月（95% CI，4.7-6.5个月）。
- 12个月DOR率：35.7%（95% CI，23.0%-48.4%）。
超过一半的患者实现了肿瘤缩小或消失，这表明该联合方案具有强大的抗肿瘤活性。同时，较长的缓解持续时间意味着治疗效果能够维持较长时间，有助于改善患者的生活质量。
治疗方案与患者选择：谁能从中获益？
这项前瞻性IIIb期研究纳入了18岁或以上、经组织学或细胞学确诊为ES-SCLC的患者。对于曾接受过局限期疾病放化疗的患者，要求治疗间隔至少6个月。所有患者均接受静脉化疗，包括每21天周期的第1至3天给予80至100 mg/m²的依托泊苷（Etoposide），以及每3周周期的第1天给予卡铂（AUC 5至6）或顺铂（75至80 mg/m²）。
度伐利尤单抗（Durvalumab）以1500 mg的剂量，每3周静脉注射一次，与化疗联合使用4至6个周期。随后，度伐利尤单抗作为维持治疗，每4周单独给药一次。维持治疗持续至疾病进展（根据RECIST v1.1指南）、出现不可耐受的毒性、患者撤回同意或满足其他停药标准。
研究患者的中位年龄为65岁（IQR，62-71岁），其中56.4%的患者年龄在65岁或以上。大多数患者为男性（67.3%），白人（98.0%），且曾有吸烟史（52.5%）。90.1%的患者在初诊时即为ES-SCLC，86.1%为IV期疾病，63.4%的患者WHO体力状况评分为1分，10.9%有脑转移，32.7%有肝转移。这些患者特征反映了ES-SCLC的典型人群，使得研究结果更具临床参考价值。
这项研究的主要终点是三级或更高级别不良事件和免疫介导不良事件的发生率，次要终点包括中位、6个月和12个月PFS；ORR；中位和1年DOR；以及中位、6个月、12个月和18个月OS。这些全面的评估确保了对治疗方案安全性与有效性的深入理解。
度伐利尤单抗（Imfinzi）在ES-SCLC治疗中的临床意义
CANTABRICO研究的结果进一步证实了度伐利尤单抗（Durvalumab）联合铂类-依托泊苷方案在广泛期小细胞肺癌一线治疗中的可行性和临床益处。这一方案为ES-SCLC患者提供了一个新的、有效的治疗选择，尤其对于那些体力状况较好（WHO/ECOG PS 0-2）的患者。研究结果与既往其他免疫联合化疗在ES-SCLC中的研究结果相互印证，共同推动了ES-SCLC治疗模式的转变。
西班牙萨拉戈萨洛萨诺布莱萨大学临床医院的Dolores Isla博士及其研究团队指出，这项IIIb期试验的结果表明，对于ES-SCLC患者，采用最多6个周期的度伐利尤单抗联合铂类-依托泊苷初始方案，随后进行度伐利尤单抗维持治疗，是可行的。这为日常临床实践中根据患者特点管理这些患者提供了更多选择。
随着更多临床数据的积累和真实世界经验的丰富，免疫联合化疗有望成为ES-SCLC一线治疗的新标准，显著改善患者的长期预后和生活质量。
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结论
CANTABRICO IIIb期临床研究的积极结果，为广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者带来了新的治疗希望。度伐利尤单抗（Durvalumab）联合铂类-依托泊苷的诱导治疗，辅以度伐利尤单抗维持治疗，不仅展现出良好的安全性和可行性，更在PFS和OS等关键疗效指标上取得了令人鼓舞的进展。这一方案的成功，无疑将进一步丰富ES-SCLC的治疗策略，为患者提供更多延长生命、改善生活质量的机会。MedFind将持续关注全球抗癌新进展，致力于为患者提供最及时、最便捷的药物获取途径和专业的健康咨询服务，助力每一位抗癌勇士战胜病魔。
