多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma, MM）是一种浆细胞恶性肿瘤，在全球范围内影响着数百万患者。尽管近年来治疗手段取得了显著进步，但对于那些经历多次治疗后疾病仍然复发或对现有疗法产生耐药性的患者，即复发/难治性多发性骨髓瘤（Relapsed/Refractory Multiple Myeloma, RRMM）患者，其治疗选择依然有限，预后不佳。传统的治疗方案往往伴随着严重的副作用和复杂的管理流程，这使得患者对更有效、更便捷、安全性更高的创新疗法充满期待。
在众多前沿疗法中，嵌合抗原受体T细胞（CAR T）疗法因其在血液肿瘤领域的卓越疗效而备受瞩目。然而，现有的CAR T细胞疗法通常需要复杂的体外细胞制备过程和预处理淋巴清除化疗，这不仅耗时、成本高昂，还可能导致严重的毒副作用，限制了患者的治疗可及性。正是在这样的背景下，一种名为KLN-1010的创新型体内BCMA靶向CAR T细胞生成疗法，在近期公布的inMMyCAR 1期临床试验（NCT07075185）早期数据中，展现出令人鼓舞的深度微小残留病（MRD）阴性缓解和良好的安全性，为RRMM患者带来了革命性的新希望。
KLN-1010：无需淋巴清除的“即用型”CAR T细胞疗法新突破
在2025年ASH年会上公布的inMMyCAR 1期临床试验首次人体研究结果显示，实验性药物KLN-1010作为一种“即用型”（off-the-shelf）产品，在所有4名复发/难治性多发性骨髓瘤患者中均产生了深度且持续的MRD阴性缓解，并表现出良好的安全性。这项研究的突破性在于，KLN-1010能够在患者体内直接生成CAR T细胞，从而完全消除了传统CAR T疗法所需的淋巴清除化疗步骤。这一创新不仅简化了治疗流程，降低了患者的治疗负担和潜在的毒性风险，还可能通过避免体外培养过程来增强T细胞的活性和持久性，从而显著提高更多患者获得CAR T细胞治疗的机会。
研究数据显示，患者的缓解程度随着时间推移而加深，这表明KLN-1010的疗效具有持续性。例如，患者1在治疗5个月后达到了10-6敏感度水平的完全缓解（CR），这意味着其体内几乎检测不到癌细胞的残留。其他患者也实现了不同程度的深度部分缓解（PR），且在随访时间最长的两名患者中，骨髓中的MRD阴性缓解持续了至少3个月。MRD阴性是多发性骨髓瘤治疗中一个重要的预后指标，通常与更长的无进展生存期和总生存期相关，因此，KLN-1010能够实现深度MRD阴性缓解，无疑是其疗效的有力证明。
尽管没有进行淋巴清除，所有患者的CAR T细胞均出现了显著扩增，并且在治疗第15天，血液中检测到的CAR阳性T细胞比例高达22%至85%，且包含CD4和CD8 CAR T细胞的混合群体。这种在无淋巴清除条件下的CAR T细胞有效扩增和持久性，是KLN-1010独特机制的直接体现，也预示着其在临床应用中可能带来更优的治疗效果和更低的副作用。
KLN-1010的作用机制：体内生成BCMA靶向CAR T细胞的独特优势
KLN-1010是一种经过包膜修饰、复制缺陷、自灭活的慢病毒载体基因疗法。它通过静脉注射给药，在患者体内生成新型的、完全人源化的抗BCMA CAR T细胞。BCMA（B细胞成熟抗原）是多发性骨髓瘤细胞表面高度表达的靶点，因此，靶向BCMA的CAR T细胞疗法能够精准识别并清除癌细胞。这种“体内生成”的独特机制，使其与传统的体外CAR T细胞疗法（如ciltacabtagene autoleucel (cilta-cel; Carvykti)）有所不同，后者需要从患者体内提取T细胞，在体外进行基因修饰和扩增，再回输给患者。
悉尼大学教授、皇家阿尔弗雷德王子医院血液学研究所多发性骨髓瘤研究部门主任Phoebe Joy Ho博士解释说：“这些初步的MRD阴性缓解和持久的CAR T细胞扩增，预示着持续的临床缓解。确定缓解的持久性仍然是后续随访的优先事项。” Ho博士进一步指出，KLN-1010的设计旨在消除预处理淋巴清除化疗的必要性，简化CAR T细胞给药的物流，并通过避免体外培养来增加T细胞的适应性，所有这些都可能改善CAR T细胞疗法的可及性。
临床前数据也强有力地支持了KLN-1010的潜力。在小鼠骨髓瘤异种移植模型中，体内递送的KLN-1010比体外生产的ciltacabtagene autoleucel（cilta-cel; Carvykti）样CAR T细胞表现出更强的肿瘤杀伤能力。此外，KLN-1010生成的CAR T细胞富含中央记忆T细胞和干细胞样T细胞，这些细胞类型已知与更好的扩增、持久性和肿瘤控制相关。这意味着KLN-1010可能不仅能提供即时疗效，还能带来更持久的抗肿瘤免疫反应。
inMMyCAR 1期试验设计与患者基线特征：严谨的临床探索
inMMyCAR是一项首次人体、剂量递增/扩展研究，在澳大利亚的三个中心进行，包括Peter MacCallum癌症中心、Alfred医院和皇家阿尔弗雷德王子医院。该研究计划招募约20名复发/难治性多发性骨髓瘤患者，这些患者此前至少接受过三线治疗，包括蛋白酶体抑制剂（PI）、免疫调节药物（IMiD）或抗CD38抗体。其他严格的入组标准包括ECOG体力状态评分为0或1，以及足够的骨髓和器官功能，确保了研究结果的可靠性和安全性。
在剂量递增阶段，患者将接受不同剂量的KLN-1010，以确定最佳的治疗剂量。研究的主要终点是安全性、耐受性和确定推荐的2期剂量（RP2D）。关键次要终点则包括CAR T细胞的扩增和持久性、国际骨髓瘤工作组（IMWG）标准下的总缓解率、MRD状态、缓解持续时间（DOR）和无进展生存期（PFS），这些指标将全面评估KLN-1010的临床价值。
初步评估的4名患者年龄介于61至72岁之间，均接受过3至5线既往治疗，且多数对PI、IMiD和抗CD38抗体耐药。这些患者的基线特征反映了复发/难治性多发性骨髓瘤患者的复杂性和治疗挑战，包括高危细胞遗传学异常（如17p缺失、1q增益、t(4;14)易位）和较高的骨髓浆细胞比例。这些患者的疾病负担重，治疗难度大，因此KLN-1010在他们身上展现出的积极疗效更具意义。
KLN-1010的CAR T细胞持久性与安全性分析：良好耐受性与潜在门诊应用
KLN-1010生成的CAR T细胞在血液中的持久性与已获批的体外CAR T细胞疗法相当。在所有4名患者中，CAR阳性T细胞的百分比在第15天达到峰值，其中2名患者的CAR T细胞持久性长达3个月。这种持久性在血液和骨髓中均有观察到，且载体拷贝数与CARTITUDE-1和CARTITUDE-4等关键临床试验中的数据具有可比性。例如，患者1、2、3的基因组DNA中载体拷贝数的Cmax分别为51,657、65,873和108,730，与CARTITUDE-1（中位47,806）和CARTITUDE-4（中位34,891）试验中的峰值扩增水平相当，这进一步证实了KLN-1010在体内生成CAR T细胞的有效性。
在安全性方面，KLN-1010表现出良好的耐受性，这是其作为“即用型”疗法的一大优势。研究者未观察到任何免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）或迟发性神经毒性事件。所有细胞因子释放综合征（CRS）事件均为低级别（1/2级），与体外CAR T细胞疗法观察到的CRS发生率一致。CRS的中位发作时间为10天（范围：10-12天），中位持续时间为5.5天（范围：2-8天）。在支持性治疗中，患者接受了地塞米松和托珠单抗（Actemra），这些措施有效管理了CRS症状。
治疗期间出现的不良事件（TEAEs）主要包括输注相关反应（IRR）、淋巴细胞增多症、低镁血症和低钾血症。3级或更高级别的TEAEs包括发热性中性粒细胞减少症、IRR、淋巴细胞减少症、贫血、血管迷走性晕厥和肺炎，但发生率较低。细胞减少症也相对轻微，仅报告了一例4级短暂性中性粒细胞减少症。这种良好的安全性和耐受性，加上其“即用型”的特性和无需淋巴清除的优势，预示着KLN-1010未来可能实现门诊给药，这将极大地提高治疗的可及性和患者的生活质量。
展望：KLN-1010为多发性骨髓瘤患者带来新希望与便捷选择
KLN-1010的早期临床数据为复发/难治性多发性骨髓瘤患者带来了令人振奋的消息。其独特的体内CAR T细胞生成机制，结合无需淋巴清除的优势，有望克服现有CAR T细胞疗法的一些局限性，让更多患者能够受益于这种先进的免疫疗法。随着后续临床研究的深入，我们期待KLN-1010能进一步验证其长期疗效和安全性，最终成为多发性骨髓瘤治疗领域的重要突破。
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请注意：KLN-1010目前仍处于临床研究阶段，尚未获得上市批准。本文旨在分享最新的研究进展，不构成医疗建议。患者应在专业医生指导下选择合适的治疗方案，并密切关注药物的最新审批动态。如果您对KLN-1010或其他抗癌药物的购买渠道、价格或副作用有疑问，欢迎随时咨询MedFind，我们将竭诚为您服务。
