骨髓纤维化（Myelofibrosis，MF）是一种罕见的慢性骨髓增殖性肿瘤，其特征是骨髓纤维化、造血功能障碍、脾脏肿大以及一系列衰弱性症状，如疲劳、盗汗、体重减轻和腹部不适。对于许多患者而言，这种疾病不仅严重影响生活质量，还可能进展为急性髓系白血病，预后不佳。长期以来，JAK抑制剂一直是骨髓纤维化治疗的重要基石，但其疗效的深度和持久性仍有提升空间，尤其是在改善骨髓纤维化本身和贫血等并发症方面。
在这一背景下，一项备受瞩目的III期临床研究——MANIFEST-2试验（NCT04603495）——带来了令人振奋的最新进展。该研究旨在评估新型药物Pelabresib（CPI-0610）与标准JAK抑制剂芦可替尼（Ruxolitinib）联合用药，在未经JAK抑制剂治疗的骨髓纤维化患者中的疗效与安全性。根据在2025年ASH年会上公布的最新数据，Pelabresib联合芦可替尼的治疗方案，在临床上显著优于单用芦可替尼，为骨髓纤维化患者带来了更深层、更持久的临床获益。
核心研究发现：脾脏体积与症状改善的持久性突破
MANIFEST-2研究的96周长期随访结果，清晰地展示了联合治疗在改善患者核心症状和疾病体征方面的卓越表现。脾脏肿大是骨髓纤维化患者的典型特征之一，也是导致诸多不适症状的主要原因。研究主要评估了脾脏体积缩小至少35%（SVR35）的患者比例。
- 在可评估的患者群体中，联合治疗组在第96周时，高达91.5%（106例患者中的97例）的患者达到了SVR35，而单药芦可替尼加安慰剂组的这一比例为57.5%（113例患者中的65例）。这表明联合治疗带来的脾脏应答具有显著的持久性。
- 回顾第24周的数据，联合治疗组的SVR35应答率已达到82.9%（170例患者中的141例），远高于单药组的41.8%（182例患者中的76例）。
- 更令人鼓舞的是，联合治疗组的脾脏应答中位持续时间尚未达到，而安慰剂组为138.3周（HR, 0.692; 95% CI, 0.454-1.056），预示着联合治疗能够为患者提供更长久的疾病控制。
除了脾脏体积的改善，患者的总症状评分（TSS）也得到了显著且持久的提升。骨髓纤维化患者常饱受疲劳、早饱、腹痛等症状困扰，严重影响生活质量。联合治疗组患者的TSS绝对值从基线下降了-15.07，而单药组下降了-12.48（95% CI, -5.23至0.05），两组差异为-2.59，且这一差异在96周时较24周时（-1.96）进一步扩大，显示出更深层的症状缓解。此外，联合治疗组有36.9%（214例患者中的79例）的患者实现了TSS至少50%的改善（TSS50），高于单药组的28.2%（216例患者中的61例）。
值得强调的是，同时达到显著脾脏体积缩小和显著症状改善的“双重应答”率在联合治疗组中是单药组的两倍以上：联合治疗组为31.8%（214例患者中的68例），而单药组为15.7%（216例患者中的34例）。这一优势在24周时已显现（40.2% vs 18.5%），并在长期随访中得以维持。
贫血与骨髓纤维化改善：解决未被满足的临床需求
贫血是骨髓纤维化患者常见的并发症，也是治疗中的一大挑战。许多患者需要频繁输血，严重影响生活质量。Pelabresib联合芦可替尼的治疗方案在改善贫血方面也展现出积极效果。联合治疗组的血红蛋白应答率为17.8%，高于单药组的11.6%。更重要的是，在长达96周的随访中，联合治疗组需要输注红细胞的患者比例为33.1%，低于单药组的39.9%，这对于减轻患者负担、提高生活质量具有重要意义。
此外，联合治疗对骨髓纤维化本身的改善也令人鼓舞。在可评估的患者中，联合治疗组有52.5%的患者骨髓纤维化程度得到改善，而单药组仅为27.5%。联合治疗组在骨髓形态学方面也观察到更大的改善。尽管在JAK2 V617F、CALR和MPL等常见驱动基因突变的变异等位基因频率（VAF）降低方面，两组表现相似，但骨髓纤维化程度的直接改善，预示着联合治疗可能对疾病的潜在生物学进程产生更深远的影响。
长期随访与生存数据：潜在的生存获益信号
尽管MANIFEST-2研究在统计学上并未针对生存终点进行设计，但长期的随访数据显示，联合治疗组在死亡事件和无进展生存（PFS）事件方面均呈现出数值上的减少。在Pelabresib联合芦可替尼组，共发生28例死亡事件，而单药组为32例（HR, 0.986; 95% CI, 0.590–1.647）。PFS事件方面，联合治疗组为22例，单药组为34例（HR, 0.746; 95% CI, 0.432–1.291）。这些初步信号提示，联合治疗可能带来长期的生存获益，这对于骨髓纤维化患者而言无疑是巨大的希望。
安全性概览：长期耐受性良好
Pelabresib联合芦可替尼的长期安全性与单药芦可替尼加安慰剂组相当。治疗期间出现的不良事件（TEAEs）主要为低级别，并且在整个随访期间，两组之间的不良事件发生率保持相似。
- 任何级别TEAEs在联合治疗组中发生率为99.5%，单药组为98.1%。
- 3级或更高级别TEAEs在联合治疗组中发生率为67.5%，单药组为70.1%。
此外，两组均报告了经外部独立裁定的白血病转化病例，其发生频率与骨髓纤维化的历史数据一致，并且早期两组间的不平衡随着时间推移而减小（5.1% vs 3.7%）。这表明联合治疗并未显著增加白血病转化的风险。
MANIFEST-2试验设计与背景：精准靶向，优化治疗
MANIFEST-2研究是一项双盲、随机、III期临床试验，旨在评估Pelabresib联合芦可替尼在未经JAK抑制剂治疗的骨髓纤维化患者中的疗效和安全性。该研究的开展，源于对现有JAK抑制剂单药治疗局限性的深刻认识。尽管JAK抑制剂能有效改善脾脏肿大和症状负担，但其应答的深度和持久性有限，且未能充分解决疾病的潜在生物学机制和长期临床结局。
Pelabresib是一种口服的BET抑制剂。BET蛋白在调控基因表达中发挥关键作用，包括参与炎症和细胞增殖的基因。通过抑制BET蛋白，Pelabresib有望干预骨髓纤维化的病理生理过程，与JAK抑制剂芦可替尼形成协同作用，从不同靶点共同抑制疾病进展。患者以1:1的比例随机分配，分别接受每日一次的Pelabresib或安慰剂，联合每日两次的芦可替尼治疗。
本次分析的数据截止日期为2025年3月2日，中位随访时间为115.9周。在数据截止时，两组约有一半患者仍在接受分配的治疗（联合治疗组48.6% vs 单药组48.1%）。联合治疗组有56.5%的患者完成了96周的治疗，单药组为59.3%。
治疗中断的最常见原因包括不良事件（联合治疗组21.0% vs 单药组13.4%）、医生决定（7.5% vs 14.8%）、撤回同意（10.3% vs 6.0%）以及方案定义的疾病进展（5.1% vs 6.9%）。
总结与展望：骨髓纤维化治疗的新希望
MANIFEST-2研究的96周结果强有力地表明，Pelabresib联合芦可替尼的组合疗法，对于未经JAK抑制剂治疗的骨髓纤维化患者而言，能够提供超越标准治疗的、具有临床意义的显著益处。这种联合策略不仅在脾脏体积和症状改善方面展现出更深层、更持久的应答，还在改善贫血和骨髓纤维化方面取得了积极进展，甚至可能带来长期的生存获益。
这一突破性进展为骨髓纤维化患者带来了新的治疗希望，也为未来的临床实践提供了重要指导。对于寻求最新治疗方案的患者，了解这些前沿研究成果至关重要。如果您对文中提及的药物或其他抗癌药物的海外购药或直邮服务感兴趣，MedFind可以为您提供专业的支持和帮助。MedFind致力于为全球癌症患者提供便捷的药品代购与直邮服务，确保您能及时获取所需的创新药物。此外，MedFind还提供AI问诊服务和丰富的抗癌资讯，助您更好地管理疾病，共同对抗癌症。
参考文献
- Rampal R, Mascarenhas J, Grosicki S, et al. Durable efficacy and long-term safety with pelabresib plus ruxolitinib in JAK inhibitor-naive myelofibrosis: 96-week results from the phase III MANIFEST-2 study. Blood. 2025;146(suppl 1):910. doi:10.1182/blood-2025-910
