非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗领域正在经历一场深刻的变革。过去，我们主要关注驱动基因的突变，而现在，一个由蛋白标志物和计算病理学驱动的新时代正悄然来临。这一转变不仅得益于抗体药物偶联物（ADC）等创新疗法的获批，也源于我们对肿瘤耐药机制和治疗靶点的深入理解。对于广大NSCLC患者而言，这意味着更精准、更多元的治疗选择正在成为可能。
蛋白标志物的崛起：ADC药物引领新变革
在癌细胞的遗传密码之外，其表面表达的特定蛋白质水平正成为一组至关重要的可操作生物标志物。病理学家不再仅仅寻找突变的基因，而是开始测量蛋白质的表达强度，这为患者打开了全新的治疗大门。除了大家熟知的PD-L1检测用于指导免疫治疗，免疫组化（IHC）检测正越来越多地被用于指导ADC药物的使用。
HER2过表达：不再是乳腺癌的专属靶点
HER2是NSCLC领域一个“必测”的蛋白标志物。值得注意的是，HER2蛋白过表达与HER2基因突变是两个独立的概念。数据显示，高达20%的NSCLC患者存在HER2过表达，其中约3%的患者达到最高水平（IHC 3+），但这种过表达与基因突变状态并无直接关联。
基于关键的II期临床研究DESTINY-Lung01的积极数据，创新ADC药物曲妥珠单抗-deruxtecan（T-DXd; Enhertu）已获批用于治疗既往接受过治疗的HER2阳性（IHC 3+）实体瘤患者，其中就包括NSCLC。这意味着，对于NSCLC患者，采用与胃癌相同的HER2评分标准进行IHC检测，已成为一项重要的临床实践。
c-MET过表达：为EGFR野生型患者带来新希望
c-MET过表达在NSCLC中同样常见。在EGFR野生型患者中，高达17%的患者可能存在c-MET高表达（定义为超过50%的肿瘤细胞呈3+强阳性染色）。与HER2类似，c-MET过表达是一个独立的生物标志物，不同于MET外显子14跳跃突变或MET基因扩增。
根据II期LUMINOSITY试验的数据，美国FDA已加速批准telisotuzumab vedotin-tllv（teliso-V; Emrelis）用于治疗c-MET高表达的NSCLC患者。这一批准为这部分患者群体提供了重要的治疗新选择。
检测时机与策略：如何将新标志物纳入临床实践？
将HER2和c-MET的IHC筛查整合到现有的诊断流程中，对医疗机构提出了新的挑战。目前主要有两种策略：
- 初始即时检测：在初次诊断时，将HER2和c-MET的IHC检测作为全面生物标志物检测的一部分，与NGS等检测同步进行。
- 疾病进展时检测：在患者疾病进展后，根据临床需求，使用新的活检样本或存档样本进行检测。这也符合这些药物目前在二线治疗中的获批情况。
由于不同医疗机构的资源和工作流程各不相同，选择哪种策略需要综合考虑。然而，对于患者而言，充分了解自身的生物标志物状态是制定最佳治疗方案的基础。如果您对需要进行哪些检测感到困惑，可以咨询MedFind的AI问诊服务，获取个性化的信息参考。
探索未来：更多新兴生物标志物开启NSCLC治疗新篇章
除了HER2和c-MET，一系列更具潜力的新兴生物标志物正在研究中，它们有望进一步优化NSCLC的个体化治疗策略。
KRAS突变：从“不可成药”到精准靶向
KRAS突变见于高达40%的肺腺癌患者中，其中G12C是最常见的亚型。针对这一靶点，靶向药物的研发取得了历史性突破。索托拉西布（Sotorasib，商品名Lumakras）和阿达格拉西布（Adagrasib，商品名Krazati）等KRAS G12C抑制剂的获批上市，已经改变了这部分患者的治疗格局。
更令人振奋的是，研究并未止步于G12C。针对KRAS G12D突变的新药zoldonrasib（RMC-9805）在I期研究中显示出高达61%的总体缓解率。此外，能够抑制多种RAS突变的泛RAS抑制剂daraxonrasib（RMC-6236）也在临床试验中展现出巨大潜力。这些进展预示着，未来将有更多KRAS突变患者从精准靶向治疗中获益。
STK11/KEAP1突变：破解免疫治疗耐药的密码
STK11和KEAP1是两种肿瘤抑制基因，在约20%的肺癌中发生突变，且常与KRAS突变同时存在。这些突变会营造一个免疫抑制性的肿瘤微环境，导致患者对PD-1/PD-L1抑制剂单药治疗产生原发性耐药。
然而，III期POSEIDON研究为克服这种耐药提供了新的思路。研究发现，在PD-L1抑制剂（度伐利尤单抗）和化疗的基础上，联合CTLA-4抑制剂（替西木单抗），能够显著改善STK11/KEAP1突变患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。这表明，STK11/KEAP1突变有望成为筛选需要更强化、多靶点联合免疫治疗方案患者的关键生物标志物。
MTAP缺失：利用“合成致死”策略精准杀伤癌细胞
“合成致死”是一种巧妙的抗癌策略。MTAP基因的缺失是癌细胞的一个内在缺陷（第一次打击），此时如果使用药物抑制PRMT5或MAT2a等关键酶（第二次打击），就能选择性地导致癌细胞死亡，而对正常细胞影响甚微。
MTAP缺失发生在高达18%的肺癌患者中，并与较差的预后相关。针对这一靶点，PRMT5抑制剂的临床试验已显示出令人鼓舞的早期数据。检测MTAP缺失可以通过NGS或IHC进行，未来有望成为NSCLC治疗的又一重要靶点。
TROP2与计算病理学：AI技术赋能药物疗效预测
TROP2是一种在NSCLC中广泛表达的细胞表面蛋白，使其成为ADC药物的理想靶点。抗TROP2 ADC药物Datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）在III期TROPION-Lung01研究中，与多西他赛相比显示出PFS获益，但OS获益无统计学差异。
为了更精准地筛选获益人群，研究人员开创性地引入了人工智能（AI）驱动的计算病理学方法。通过扫描IHC切片，AI算法能够精确定量肿瘤细胞膜和细胞质中的TROP2染色密度，生成一个连续的量化分数（QCS）。回顾性分析发现，TROP2 QCS评分高的患者，使用Dato-DXd的缓解率更高、PFS更长。尽管这一方法尚需前瞻性验证，但它展示了AI技术在优化生物标志物、赋能精准医疗方面的巨大潜力。
总结与展望：NSCLC个体化精准治疗的未来之路
非小细胞肺癌的治疗工具箱正在以前所未有的速度扩充。我们正从单一的基因组学视角，迈向一个融合蛋白质组学、人工智能和“合成致死”等创新策略的综合治疗时代。这些进步正在让个体化精准医疗惠及更广泛的肺癌患者群体。
当然，挑战依然存在，尤其是“巧妇难为无米之炊”——有限的活检组织。未来，开发和应用多重免疫组化（multiplex IHC）技术，并将广谱NGS、IHC与AI技术深度整合，将是实现全面生物标志物检测、推动下一代个体化治疗的关键。
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