HR+乳腺癌治疗的精准医学时代：从被动应对转向主动管理
对于激素受体阳性（HR+）、人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）乳腺癌患者而言，治疗格局正在经历一场深刻的变革。传统的内分泌治疗骨架已不足以应对复杂的耐药机制。当前，临床策略正朝着更具前瞻性、由生物学指导的疾病管理方向发展，核心在于将靶向疗法，特别是CDK4/6抑制剂和新一代口服选择性雌激素受体降解剂（SERDs），提前至更早期的治疗阶段，并结合分子监测技术，以期在耐药发生之前进行干预。
这一转变不仅基于对内分泌耐药机制的深入理解，更得到了多项里程碑式临床研究的成熟生存数据的支持，例如用于辅助治疗的 monarchE（阿贝西利）和 NATALEE（瑞博西利）试验，以及利用循环肿瘤DNA（ctDNA）检测 ESR1突变 的早期干预策略（如 SERENA-6 试验）。对于患者和家属来说，理解这些最新的治疗进展至关重要，因为它们直接关系到治疗选择、长期生存获益以及生活质量（QOL）。
正如专家所强调的，我们正步入HR+乳腺癌的精准医学时代，每一个治疗决策都越来越依赖于肿瘤的分子图谱和患者的个体需求。通过将CDK4/6抑制与新一代SERD相结合，并进行定期的分子监测，肿瘤学家能够提供旨在克服耐药、延长生存期的治疗方案。
CDK4/6抑制剂：从转移性到辅助治疗的飞跃
CDK4/6抑制剂的出现彻底改变了HR+/HER2-乳腺癌的治疗标准。这些药物通过抑制细胞周期蛋白依赖性激酶4和6，阻断癌细胞增殖，显著提高了内分泌治疗的疗效。
转移性疾病中的“黄金标准”
自2016年左右首次应用于转移性乳腺癌以来，CDK4/6抑制剂迅速成为一线治疗的“黄金标准”。根据国家综合癌症网络（NCCN）指南，对于大多数转移性雌激素受体（ER）阳性、HER2阴性乳腺癌患者，CDK4/6抑制剂联合芳香化酶抑制剂（AI）是首选的一线治疗方案。
目前，主要的CDK4/6抑制剂包括：
- 瑞博西利（Ribociclib，商品名：Kisqali）：联合AI在一线转移性治疗中保持1类首选推荐。
- 阿贝西利（Abemaciclib，商品名：Verzenio）：联合AI或氟维司群（Fulvestrant）均有推荐。
- 哌柏西利（Palbociclib，商品名：Ibrance）：联合AI或氟维司群均有推荐。
辅助治疗的突破：monarchE与NATALEE试验数据对比
近年来，CDK4/6抑制剂最大的进展在于其向早期乳腺癌辅助治疗的过渡，旨在降低高危患者的复发风险。
1. 阿贝西利（Abemaciclib）的 monarchE 试验
基于 monarchE 试验的数据，阿贝西利联合内分泌治疗被推荐用于ER阳性、HER2阴性、淋巴结阳性且具有高复发风险的早期乳腺癌患者。该试验的主要数据更新显示出显著的长期获益：
- 总生存期（OS）获益：在中位随访76个月时，阿贝西利联合内分泌治疗相比单纯内分泌治疗，显著降低了15.8%的死亡风险。这一OS数据的成熟，极大地增强了临床医生在高危患者中使用阿贝西利的信心。
- 浸润性疾病无复发生存期（IDFS）获益：阿贝西利组合将IDFS事件风险降低了26.6%。
IDFS（Invasive Disease-Free Survival，浸润性疾病无复发生存期）是指从随机分组到任何浸润性疾病复发或死亡之间的时间，是衡量辅助治疗效果的关键指标。
2. 瑞博西利（Ribociclib）的 NATALEE 试验
2024年，NCCN指南更新，将瑞博西利联合AI推荐为HR+/HER2-早期乳腺癌辅助治疗的1类首选方案。这一更新主要基于 NATALEE 试验的数据，该试验采用了不同的给药策略：400 mg剂量（3周用药，1周停药），持续3年，联合AI至少5年。
- 更广泛的适用人群：NATALEE试验纳入了包括高危淋巴结阴性疾病在内的更广泛人群。
- IDFS数据：在中位随访55.4个月时，瑞博西利组的36个月IDFS率为90.8%，60个月IDFS率为85.5%，均优于单纯AI组。
尽管 monarchE 和 NATALEE 试验的入组人群存在部分重叠，但由于 monarchE 的数据更为成熟且已显示OS获益，临床医生在选择最高风险患者的辅助治疗时，可能会倾向于阿贝西利。然而，瑞博西利在更广泛的中等风险人群中也显示出重要的临床意义，并且随着 NATALEE 试验数据的进一步成熟，未来也可能显示出OS获益。
真实世界中的用药挑战与依从性
尽管CDK4/6抑制剂疗效显著，但在真实世界的临床应用中仍存在挑战。专家指出，许多符合条件的患者并未接受这些延长生命的辅助治疗，原因包括对治疗疲劳的担忧或长期监测的后勤问题。
教育是关键：肿瘤学家需要向患者明确传达长期治疗的益处，特别是HR+乳腺癌可能在确诊后25至30年复发的特性。虽然治疗周期长，但从长远来看，这能显著降低复发风险，挽救生命。
毒性管理：成功整合这些强效疗法需要对它们的安全性特征有细致的了解。例如，瑞博西利需要监测QTc间期延长、中性粒细胞减少和肝酶升高。在 NATALEE 试验中，400 mg的起始剂量旨在最小化这些不良反应（AEs）。主动的症状管理是确保患者依从性的基石，通过早期管理肝酶升高或QTc变化，可以确保患者维持必要的剂量强度，从而获得完整的IDFS益处。
口服SERD的崛起：应对内分泌耐药的关键武器
内分泌治疗耐药是HR+乳腺癌治疗中的主要障碍。其中一个关键的耐药机制是雌激素受体1（ESR1）基因的体细胞突变，该突变在晚期疾病的一线内分泌治疗期间，约30%至40%的患者中出现。
ESR1突变：内分泌治疗耐药的核心机制
ESR1突变使得雌激素受体在没有雌激素的情况下也能持续激活，导致芳香化酶抑制剂（AI）失效。传统的内分泌药物如氟维司群（一种注射型SERD）在应对这种突变时效果有限。因此，开发高效、可口服的新一代SERD成为克服耐药的关键。
艾拉司群（Elacestrant）：首个获批的口服SERD及其疗效
2023年1月，美国FDA批准了首个口服SERD——艾拉司群（Elacestrant，商品名：Orserdu），用于治疗既往接受过至少一线内分泌治疗后疾病进展的ER阳性、HER2阴性、ESR1突变的晚期或转移性乳腺癌绝经后女性或成年男性。
EMERALD III期试验数据显示，在ESR1突变患者中，艾拉司群相比标准内分泌治疗（氟维司群或AI），将疾病进展或死亡风险降低了45%。
ASCO指南推荐：为了辅助治疗选择，美国临床肿瘤学会（ASCO）指南现在推荐在疾病复发或进展时，常规检测ESR1突变，以便及时转向艾拉司群等更有效的药物。
“早期干预”策略：SERENA-6试验与ctDNA监测
当前的研究方向正转向更早期的干预，即通过连续的分子监测来预测和预防临床耐药。SERENA-6 III期试验评估了在研SERD Camizestrant，并采用了创新的“早期转换”设计。
- 监测机制：患者在接受一线AI联合CDK4/6抑制剂治疗期间，每2到3个月进行ctDNA监测，而不是等到临床或影像学进展。
- 干预时机：一旦检测到ESR1突变，患者被随机分配继续使用AI或将内分泌组分切换为Camizestrant，同时保持CDK4/6抑制剂不变。
SERENA-6的最新数据显示，这种早期干预策略带来了显著的获益：Camizestrant组的中位PFS（无进展生存期）为16.6个月，而对照组仅为9.2个月（风险比HR=0.46）。这表明，通过对最早的分子耐药信号采取行动，可以显著延长一线治疗的益处。
对于患者而言，这意味着通过定期的血液检测（液体活检）来监测ctDNA，可以更早地发现潜在的耐药风险，从而有机会在疾病恶化前更换更匹配的药物。如果您对如何进行ctDNA检测以及最新的靶向药获取渠道有疑问，可以随时访问 MedFind AI辅助问诊服务 寻求专业指导。
新一代SERD的竞争格局与联合治疗前景
除了艾拉司群和Camizestrant之外，还有多种新一代口服SERD正在改变后CDK4/6抑制剂治疗的格局。
Imlunestrant（伊姆鲁司群）的OS获益
Imlunestrant（伊姆鲁司群，商品名：Inluriyo）是一种具有纯拮抗特性的脑渗透性口服SERD。基于 EMBER-3 III期试验的数据，Imlunestrant于2025年9月获FDA批准，用于治疗既往接受过一线或多线内分泌治疗后进展的ER阳性、HER2阴性、ESR1突变的晚期或转移性乳腺癌患者。
- PFS持续获益：在ESR1突变患者中，Imlunestrant单药治疗的中位PFS为5.5个月，优于标准内分泌治疗的3.8个月。
- 总生存期（OS）获益：更重要的是，该试验的中位OS数据显示，Imlunestrant组为34.5个月，而对照组为23.1个月（HR=0.60），显示出显著的总生存期优势。
OS（Overall Survival，总生存期）是衡量癌症治疗效果的“硬指标”，Imlunestrant的OS数据使其在后线治疗中占据了重要地位。
Giredestrant（吉瑞司群）与依维莫司的联合方案
口服SERD的另一个重要方向是与其他靶向药物的联合应用。例如，Giredestrant（吉瑞司群）正与mTOR抑制剂依维莫司（Everolimus，商品名：Afinitor）在evERA III期试验中进行评估，用于治疗既往接受过CDK4/6抑制剂治疗的ER阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者。
- 联合治疗的PFS优势：evERA试验结果显示，Giredestrant联合依维莫司组的中位PFS为8.77个月，显著优于标准治疗组的5.49个月。
- ESR1突变亚组的超常获益：在ESR1突变亚组中，联合方案的中位PFS更是高达9.99个月，相比标准治疗的5.45个月，风险比（HR）仅为0.38，显示出极强的疗效。
随着 EMBER-3 和 evERA 等试验数据的公布，全口服、基于SERD的联合方案正日益清晰地成为后CDK4/6抑制剂时代的新标准。这些新的口服SERD药物，无论是作为单药还是联合用药，都为内分泌耐药的患者带来了新的希望。
临床实践中的整合与毒性管理：确保生活质量
将这些高效的新疗法成功整合到临床实践中，需要对它们的安全性特征有细致的了解，并坚持以患者为中心的共同决策模式。
剂量调整与生活质量（QOL）的平衡
专家强调，临床医生不应“害怕剂量调整”。对于需要长期服用的辅助治疗（如CDK4/6抑制剂），即使需要降低剂量，只要患者能够维持治疗，其长期获益仍然是可观的。关键在于平衡治疗的毒性与潜在的生存获益，以维持患者的生活质量（QOL）。
- CDK4/6抑制剂的毒性管理：例如，瑞博西利在 NATALEE 试验中，有20%的患者因毒性停药，但大多数不良事件（AEs）发生在治疗早期。通过主动管理，如早期处理肝酶升高或中性粒细胞减少，可以提高患者的依从性。
- 口服SERD的毒性特点：在转移性疾病中，保持QOL至关重要。EMBER-3试验的患者报告结果显示，Imlunestrant单药治疗在身体、角色和社会功能方面优于标准内分泌治疗，并与更长的QOL恶化中位时间相关。然而，口服SERD的联合方案可能会增加恶心和腹泻等胃肠道负担，需要医生和患者共同权衡PFS获益与日常毒性影响。
分子监测的实用性与购买渠道选择
液体活检（ctDNA检测）在指导治疗中的作用日益突出。在EMERALD和EMBER研究中，治疗后ctDNA水平的深度下降（≥50%）与更长的PFS密切相关，这表明ctDNA可以作为临床疗效的替代指标，帮助识别可能需要更强化治疗的患者。
液体活检的挑战：尽管血液ctDNA是首选的监测工具，但临床实施仍面临物流、费用报销以及选择最佳检测模式的挑战。一些研究甚至提示，结合循环肿瘤细胞（CTCs）的基因组DNA分析可能提供互补信息，以更全面地捕捉肿瘤异质性。
临床实用性：尽管存在后勤障碍，但早期发现ESR1突变的临床价值是巨大的，因为它允许医生将患者及时转为如艾拉司群或Camizestrant联合方案等生物学匹配的治疗。对于国内患者而言，获取这些最新的靶向药物，特别是尚未在国内上市的口服SERD，往往需要通过合规的海外医疗渠道。MedFind平台提供专业的 抗癌药品代购与国际直邮服务，帮助患者安全、便捷地获取全球最新的治疗药物，确保治疗的连续性。
治疗序列的复杂化
随着新疗法进入更早期的治疗线，治疗序列的选择变得更加复杂。专家一致认为，在转向化疗或抗体药物偶联物（ADCs）之前，应充分利用所有基于内分泌的策略。未来的治疗趋势在于SERD和ADCs的战略性使用，以最大化患者的长期生存和生活质量。如果患者在治疗过程中遇到复杂的用药序列或需要评估最新的临床试验方案，可以通过 MedFind 药物信息与治疗方案解读 平台获取权威、专业的资讯支持。
