脑膜瘤是成人中枢神经系统最常见的原发肿瘤之一，但其临床表现和生物学行为差异巨大。对于大多数低级别脑膜瘤而言，手术切除或长期随访即可有效管理。然而，对于侵袭性强、术后极易复发的高级别脑膜瘤（CNS WHO 2-3级），现有治疗手段往往效果不佳，疾病控制面临巨大挑战。近年来，随着分子生物学研究的深入，基因检测已成为高级别脑膜瘤精准诊断、预后评估乃至制定后续治疗策略的关键环节。
高级别脑膜瘤的分子分型与临床挑战
根据2021年WHO第5版中枢神经系统肿瘤分类方法，高级别脑膜瘤（CNS WHO 2级和3级）约占所有脑膜瘤患者的近20%[1]。其中，CNS WHO 3级，即间变性脑膜瘤，预后极差，急需更精准的诊断和有效的治疗方案。
间变性脑膜瘤的挑战与基因检测的必要性
传统的脑膜瘤诊断主要依赖组织学形态。然而，形态学诊断有时难以准确区分预后差异巨大的亚型。分子特征的引入，特别是某些特定基因变异的发现，能够显著提高诊断的准确性，并对患者的长期预后提供重要参考。
本文关注的案例是一名40岁女性患者，其病理诊断为（右额部）间变性脑膜瘤（CNS WHO 3级）。通过肿瘤组织和口腔拭子样本进行脑肿瘤460基因检测，结果揭示了两个关键信息：
- 携带 BAP1 基因胚系有害变异。
- 携带 FGFR2 基因V332I突变（III类）。
结合病理报告和分子检测结果，临床建议高度怀疑该患者为预后极差的横纹肌样脑膜瘤（CNS WHO 3级），且具有高遗传风险。这一案例突出显示了基因检测在高级别脑膜瘤诊断中的决定性作用，尤其是在鉴别具有特定分子特征的亚型方面。
图1 该患者的病理诊断和基因检测结果
BAP1胚系变异：横纹肌样脑膜瘤的关键分子标志
随着对脑膜瘤分子生物学研究的不断深入，2021年第5版WHO中枢神经系统肿瘤分类首次将部分分子特征纳入脑膜瘤分类，并对诊断标准进行了补充和修订。这标志着脑膜瘤的诊断从单纯的形态学时代迈入了分子诊断时代。
WHO 5版分类对脑膜瘤诊断标准的修订
根据WHO第5版分类，脑膜瘤的必要诊断标准不再仅仅依赖于经典的组织学特征，还包括了分子特征的考量。必要诊断标准包括：
- 符合至少一种脑膜瘤经典的组织学特征；
- 提示性的组织学特征伴有NF2双等位基因失活或其他经典脑膜瘤的驱动基因突变（如TRAF7、AKT1、KLF4、SMO、PIK3CA），或特定亚型相关的分子变异，例如透明细胞型脑膜瘤（SMARCE1）或横纹肌样脑膜瘤（BAP1）；
- 提示性的组织学特征伴有一种已知的脑膜瘤DNA甲基化分类。
这一修订明确了BAP1基因变异在横纹肌样脑膜瘤诊断中的核心地位。横纹肌样脑膜瘤通常被归类为CNS WHO 3级，其组织学特征表现为含巢状或片状分布的横纹肌样细胞，具有侵袭性强、预后差的特点。
图2 WHO分类关于脑膜瘤的必要诊断标准
图3 WHO分类关于脑膜瘤的必要诊断标准（重复图，保留原文）
BAP1突变与横纹肌样脑膜瘤的诊断关联
横纹肌样脑膜瘤的诊断，除了形态学特征外，分子检测显示BAP1基因胚系或体细胞变异，以及免疫组化显示BAP1缺失表达，是重要的佐证。《脑膜瘤分子诊疗专家共识（2022版）》明确指出，第5版WHO指南已将BAP1突变纳入横纹肌样脑膜瘤的判定参考依据[4]。
BAP1（BRCA1相关蛋白1）是一种重要的抑癌基因。当BAP1失活时，通常与WHO 3级的横纹肌样和乳头状组织学相关，并几乎普遍提示预后不良。尽管《2025中国肿瘤整合诊治指南-脑膜瘤》（CACA指南）指出，BAP1和PBRM1突变是否能作为WHO 3级脑膜瘤的独立诊断标准仍需进一步研究，但在临床实践中，BAP1的缺失或突变已成为高级别脑膜瘤，特别是横纹肌样亚型的重要分子证据。
图4 专家共识指出，第5版指南已将BAP1突变纳入横纹肌型脑膜瘤的判定参考依据
图5 CACA指南指出，BAP1基因突变作为横纹肌样脑膜瘤的诊断依据还需进一步研究
临床研究数据支持BAP1在预后评估中的价值
多项临床研究证实了BAP1失活与高级别脑膜瘤的强关联性。一项针对47例横纹肌样或伴有横纹肌样特征的脑膜瘤患者的研究显示，5例BAP1蛋白表达阴性的患者，均具有完善的横纹肌样细胞形态和高级别组织学特征。基因检测进一步确认，这5例患者均携带BAP1基因失活变异（突变或缺失），并伴有3号染色体杂合性缺失（LOH）。
更重要的是，研究者对其中3例患者的正常组织DNA进行检测，发现1例患者检出与肿瘤组织相同的BAP1 Y173X胚系变异。这不仅确认了BAP1变异与肿瘤发生的高度相关性，也提示了部分高级别脑膜瘤患者可能存在潜在的遗传风险。
图6 6例BAP1蛋白表达缺失的横纹肌样脑膜瘤患者肿瘤组织BAP1基因变异检测结果
另一项研究报道了5例甲基化检测分类为“BAP1缺陷型脑膜瘤”的患者，尽管组织学形态上未见典型的横纹肌样特征，但免疫组化均为BAP1蛋白表达阴性。采集病例1/2/3的肿瘤组织+胚系DNA进行基因检测，均检出BAP1双等位基因失活变异。分析病例1/2/3/4的BAP1胚系变异检测结果，仅有病理3检出BAP1胚系剪接变异c.122+1G＞T[7]。这表明分子检测，如甲基化分类和基因测序，可能比单纯的组织学形态更能准确地识别出具有不良预后的BAP1缺陷型脑膜瘤。
对于高级别脑膜瘤患者而言，明确分子分型是选择后续治疗方案的基础。虽然脑膜瘤的靶向治疗仍在探索中，但针对特定分子异常（如本案例中的FGFR2突变）的靶向药物研究正在进行。患者和家属若需了解最新的临床试验进展或海外已上市的靶向药物（如针对FGFR的靶向药，例如Erdafitinib），可以通过MedFind平台获取专业的AI辅助问诊服务，以便及时掌握治疗新选择。
BAP1肿瘤易感综合征（BAP1-TPDS）与遗传风险评估
本案例中最具临床意义的发现是BAP1基因的胚系有害变异。胚系变异意味着该变异存在于患者的所有细胞中，具有遗传性，并可能导致一种被称为BAP1肿瘤易感综合征（BAP1-TPDS）的常染色体显性遗传病。
BAP1-TPDS的特征、外显率及相关肿瘤
BAP1-TPDS是由抑癌基因BAP1的致病性胚系变异引起。该综合征的特征是患者易患多种肿瘤，外显率超过80%[8]。WHO分类指出，携带BAP1基因的胚系有害突变是BAP1肿瘤易感综合征的必要诊断标准[2]。
BAP1-TPDS相关的常见肿瘤包括：
- 葡萄膜黑色素瘤（Uveal Melanoma）
- 间皮瘤（Mesothelioma）
- 皮肤黑色素瘤（Cutaneous Melanoma）
- 肾细胞癌（Renal Cell Carcinoma）
较少发生的肿瘤则包括脑膜瘤、基底细胞癌和胆管癌。因此，对于确诊为高级别脑膜瘤并检出BAP1胚系变异的患者，必须进行全面的肿瘤筛查，并对家族成员进行遗传风险评估和咨询。
图7 WHO分类关于BAP1肿瘤易感综合征的必要诊断标准
图8 不同癌种中，BAP1基因体系和胚系失活变异的发生频率，以及BAP1易感综合征导致的癌种发生率
BAP1基因的致病机制与检测方法
BAP1基因位于染色体3p21.1区域，编码的BRCA1相关蛋白1在正常细胞中发挥抑制肿瘤的作用。BAP1-TPDS的致病机制符合“二次打击”假说：患者细胞中的1条BAP1基因携带胚系失活变异（第一次打击），当另一条同源基因获得二次致病变异（第二次打击，如缺失或突变）时，BAP1的抑癌活性完全丧失，从而导致肿瘤发生。
已知的BAP1基因变异类型多样，包括点突变、小片段插入缺失以及大片段缺失变异等。其中，点突变和小片段插入缺失约占95%，通常推荐使用高通量测序（NGS）进行检测。大片段缺失变异约占5%，可能需要结合MLPA（多重连接依赖性探针扩增）或long-range PCR等方法进行检测[9]。
图9 BAP1基因推荐检测方法及变异类型占比
图10 已报道的BAP1基因错义突变分布[10]
家族遗传风险的警示案例
BAP1胚系突变导致的脑膜瘤通常具有家族聚集性。有文献报道了一对母女均确诊为脑膜瘤的案例。女儿（24岁）和母亲（57岁）的脑膜瘤组织学形态均具有横纹肌样和乳头状特征。基因检测发现，母女两人均携带相同的BAP1基因胚系有害变异（c.1777C＞T，p.Gln593*）。尽管她们的体细胞变异不同（女儿为移码突变，母亲为整条3号染色体缺失），但共同的胚系变异证实了BAP1-TPDS在家族中的遗传性[11]。
图11 一对确诊为脑膜瘤的母女均携带BAP1基因胚系有害变异，但致病原因有差异
对于确诊为BAP1胚系变异的患者，其直系亲属应积极进行遗传咨询和基因筛查。早期识别携带者，可以制定针对性的肿瘤监测计划，从而实现早期发现和早期干预，显著改善预后。例如，针对葡萄膜黑色素瘤、间皮瘤和肾细胞癌等高风险肿瘤进行定期筛查。
高级别脑膜瘤的治疗展望与药物获取
高级别脑膜瘤的治疗仍以手术和放疗为主，但复发率高，预后差。目前，针对脑膜瘤的系统性治疗，特别是靶向治疗和免疫治疗，正在积极探索中。分子检测结果，如BAP1缺失、NF2失活、或本案例中发现的FGFR2突变，为未来的精准治疗提供了潜在靶点。
例如，针对FGFR突变的靶向药物已在其他肿瘤中显示出疗效。虽然这些药物在脑膜瘤中的应用尚处于临床研究阶段，但患者应保持对最新研究进展的关注。对于国内尚未上市但已在海外获批的创新药物，患者可以通过合法的国际渠道获取。MedFind平台致力于提供全球抗癌药品代购与国际直邮服务，帮助患者及时用上最新的治疗药物。
此外，对于高级别脑膜瘤的治疗，多学科协作（MDT）至关重要。患者需要综合考虑手术、放疗、化疗以及潜在的靶向/免疫治疗方案。在制定个性化治疗计划时，应充分利用基因检测信息，结合最新的国际和国内诊疗指南，如WHO分类和CACA指南，做出最有利于患者的决策。
基因检测不仅是诊断工具，更是预后评估和遗传咨询的基石。对于高级别脑膜瘤患者，特别是那些被诊断为横纹肌样脑膜瘤或携带BAP1胚系变异的患者，深入了解其分子特征，积极进行家族筛查，并寻求专业的医疗咨询，是改善长期生存和生活质量的关键步骤。如果您对脑膜瘤的最新治疗方案、基因检测报告解读或特定药物的海外用药选择有任何疑问，建议咨询专业肿瘤医生或通过MedFind平台获取可靠信息。
参考文献：
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[4]中华医学会神经外科学分会神经肿瘤学组. 脑膜瘤分子诊疗专家共识(2022版)[J]. 中华神经外科杂志,2023,39(04)：325-338.
[5]樊代明. 中国肿瘤整合诊治指南[M]. 天津: 天津科学技术出版社, 2025
[6]Shankar, Ganesh M et al. “Germline and somatic BAP1 mutations in high-grade rhabdoid meningiomas.” Neuro-oncology vol. 19,4 (2017): 535-545. doi:10.1093/neuonc/now235
[7]Drabent, Philippe et al. “A Specific Methylation Class Identifies BAP1-Deficient Meningiomas, Including Meningeal Tumours With Poorly Differentiated Nonrhabdoid Histology.” Neuropathology and applied neurobiology vol. 51,5 (2025): e70042. doi:10.1111/nan.70042
[8]Walpole, Sebastian et al. “Comprehensive Study of the Clinical Phenotype of Germline BAP1 Variant-Carrying Families Worldwide.” Journal of the National Cancer Institute vol. 110,12 (2018): 1328-1341. doi:10.1093/jnci/djy171
[9]Pilarski, Robert, et al. “BAP1 Tumor Predisposition Syndrome.” GeneReviews®, edited by Margaret P Adam et. al., University of Washington, Seattle, 13 October 2016.
[10]Walpole, Sebastian et al. “Comprehensive Study of the Clinical Phenotype of Germline BAP1 Variant-Carrying Families Worldwide.” Journal of the National Cancer Institute vol. 110,12 (2018): 1328-1341. doi:10.1093/jnci/djy171
[11]Prasad, Rahul N et al. “Germline BAP1 Mutation in a Family With Multi-Generational Meningioma With Rhabdoid Features: A Case Series and Literature Review.” Frontiers in oncology vol. 11 721712. 24 Aug. 2021, doi:10.3389/fonc.2021.721712
（注：本文提及的参考文献编号与原文保持一致。）
