近年来，中枢神经系统（CNS）肿瘤的诊断模式发生了革命性转变。传统上依赖显微镜形态学的诊断方式，正逐步被以识别肿瘤细胞体细胞基因变异为主导的分子诊断所取代。这一深刻变革不仅提升了诊断的精准度，更为患者的个性化靶向治疗方案选择提供了关键依据。加拿大神经病理学家协会（CANP）为此发布了一系列脑和脊髓肿瘤分子检测建议，旨在平衡精准诊断的需求与当前技术过渡期的局限性，确保患者能获得最优化、最具决定意义的治疗指导。对于正在寻找海外靶向药代购服务或希望通过AI问诊服务获取用药建议的癌症患者而言，理解这些分子检测的意义至关重要。
研究背景与诊断新范式
CANP的建议概述了截至2024年，中枢神经系统特定肿瘤诊断中的最佳实践，涵盖了弥漫性和局限性胶质瘤、神经节神经胶质瘤、室管膜瘤及髓母细胞瘤等多种类型。这些指南明确了加拿大诊断实验室为达到世界卫生组织（WHO）脑肿瘤诊断标准所需的最低要求，包括免疫组化、分子检测及细胞遗传学检测。精准的分子诊断是制定有效治疗策略的基础，尤其对于需要寻找特定靶向药物的患者。
弥漫性胶质瘤：IDH突变与靶向治疗
弥漫性胶质瘤是成人和儿童中枢神经系统肿瘤的常见类型。其诊断的复杂性在于组织学特征往往不显著，因此必须结合免疫组化（IHC）和分子检测进行整合诊断。
在成人患者中，区分IDH突变型胶质瘤与IDH野生型胶质瘤至关重要，因为后者通常预后更差。
- IDH1 p.R132H突变是常见的IDH突变类型，可通过IHC检测。结合ATRX和p53的IHC检测，可辅助诊断星形细胞瘤或少突胶质细胞瘤。
- 对于IDH1 p.R132H突变阴性的肿瘤，特别是年轻患者或低级别特征的肿瘤，需进一步检测IDH1和IDH2基因的“非经典型”突变，并考虑与IDH野生型胶质母细胞瘤或儿童型分子变异相关的检测。
- IDH野生型胶质母细胞瘤的特征性分子变异包括7号染色体获得与10号染色体缺失、EGFR扩增和/或TERT启动子突变。
- 所有IDH野生型胶质母细胞瘤均需检测MGMT启动子甲基化状态，这对于指导化疗方案具有重要意义。
- 儿童和年轻成人患者的弥漫性胶质瘤应特别关注儿童型分子变异，如MAPK通路基因（FGFR1、BRAF、KRAS、NF1）、MYB和MYBL1基因的变异，以及H3-3A基因突变（如H3G34突变型弥漫性半球胶质瘤）和H3K27M突变型弥漫性中线胶质瘤。这些变异往往预示着潜在的靶向治疗机会。例如，BRAF p.V600E突变可通过IHC检测，且已有针对性的靶向药物。
了解这些基因突变对于患者寻找合适的靶向药，如针对EGFR扩增或BRAF突变的药物，具有决定性作用。患者可查阅抗癌资讯，了解更多药物信息和诊疗指南。
图1
局限性胶质瘤与神经节神经胶质瘤：MAPK通路变异与罕见靶点
这类肿瘤多数以MAPK通路变异为特征，包括SNVs、indels及融合。CDKN2A/B基因的拷贝数变异以及ATRX、TERT基因的变异也是重要的分子特征。
- 毛细胞型星形细胞瘤应检测BRAF基因（SNVs、融合）、FGFR1基因及NF1基因变异。
- 具有毛细胞样特征的高级别星形细胞瘤（HGAP）与多形性黄色星形细胞瘤（PXA）除MAPK通路变异外，还需检测CDKN2A/B基因拷贝数缺失及ATRX和/或TERT基因变异。
- 神经节胶质瘤应检测BRAF基因变异，特别是BRAF p.V600E突变。
- 多种罕见局限性胶质瘤和神经节神经胶质瘤具有特定的分子变异，例如：
- 胚胎发育不良性神经上皮肿瘤：FGFR1 SNVs、融合。
- 乳头状胶质神经元肿瘤：PRKCA融合。
- 黏液样胶质神经元肿瘤：PDGFRA SNVs。
- 多结节空泡状神经元肿瘤：MAP2K1 SNVs。
- 婴儿型半球胶质瘤：涉及受体酪氨酸激酶（如ALK、ROS1、NTRK1、NTRK2、NTRK3、MET）的融合变异。
这些特定的分子变异为患者提供了精准靶向治疗的可能性，了解自身肿瘤的基因图谱，是寻找海外创新药物的关键一步。
室管膜瘤与髓母细胞瘤：分子亚组与治疗策略
室管膜瘤的分子诊断主要关注：
- 后颅窝室管膜瘤：检测H3K27me3缺失情况及EZHIP表达，以区分PFA与PFB亚型。
- 幕上室管膜瘤：检测ZFTA与YAP1基因融合。
- 脊髓室管膜瘤：检测MYCN基因扩增。
髓母细胞瘤的分子检测旨在明确分子亚组，这对于指导治疗方案至关重要。
- 所有髓母细胞瘤均应进行分子检测以明确分子亚组，如通过DNA甲基化分析或纳米串分析。
- 儿童期SHH激活型髓母细胞瘤，应检测TP53变异。
精准的分子亚组分类有助于医生为患者选择最合适的治疗方案，包括是否需要靶向治疗或特定的化疗方案。
表1、2、3、4
总结：精准检测，开启治疗新希望
中枢神经系统肿瘤的分子检测已成为现代诊断和治疗不可或缺的一部分。通过深入了解肿瘤的基因变异，如IDH突变、BRAF突变、EGFR扩增、TERT启动子突变、MGMT甲基化状态以及MAPK通路和NTRK融合等，医生能够为患者制定更精准、更有效的治疗策略。对于寻求海外靶向药的患者，精准的分子诊断报告是获取这些创新药物，并确保治疗效果的关键。我们鼓励患者及其家属积极与医生沟通，了解自身的分子检测结果，并探索所有可行的治疗途径。
