对于晚期黑色素瘤患者而言，寻找有效且创新的治疗方案始终是抗癌路上的重中之重。近期，一款备受关注的联合疗法——实验性溶瘤病毒疗法RP1与PD-1抑制剂纳武利尤单抗（nivolumab，商品名：Opdivo），在针对PD-1抑制剂治疗失败的晚期黑色素瘤患者中展现出潜力。然而，其在美国食品药品监督管理局（FDA）的审批之路并非一帆风顺。
美国FDA已与Replimune集团安排了一次Type A会议，旨在深入讨论此前针对RP1联合纳武利尤单抗治疗晚期黑色素瘤患者的生物制品许可申请（BLA）所发出的完整回复函（CRL）。这一进展对于急需新治疗选择的患者群体而言，无疑是焦点所在。
FDA完整回复函：审批受阻的关键原因
FDA于2025年7月22日发布了CRL，明确指出Replimune提交的BLA未能获得批准。主要原因在于，FDA认为支持该联合疗法申请的IGNYTE 1/2期临床试验（NCT03767348），在设计上未能达到“实质性、良好对照”的标准，导致其数据不足以充分支持批准。此外，FDA还指出，由于入组患者群体的异质性，IGNYTE试验的结果难以进行充分解读。值得注意的是，CRL并未提及任何与研究药物相关的安全性问题，这表明FDA的担忧主要集中在试验设计和数据解释方面。
Replimune公司迅速回应，向FDA提交了一份详细的简报，逐一回应了CRL中提出的各项质疑。这份简报涵盖了此前关于患者群体、PD-1抑制剂耐药性判定标准、辅助文献使用以及3期确证性试验设计等方面的协议。同时，简报中还包含了对BLA中数据的额外分析，力求为RP1的加速审批争取机会。
Replimune首席执行官Sushil Patel博士表示，公司渴望与FDA进行富有成效的讨论，以期尽快解决RP1在晚期黑色素瘤中的加速审批问题。他强调，黑色素瘤医学界和患者倡导团体都强烈呼吁尽快获得RP1，因为现有治疗选择有限，且RP1的数据表现强劲。Patel博士指出，如果无法基于当前申请获得加速批准，RP1在晚期黑色素瘤项目（包括3期确证性试验）的继续推进将面临挑战。
IGNYTE试验：RP1联合纳武利尤单抗的临床表现
IGNYTE试验共招募了140名对PD-1抑制剂治疗无效的皮肤黑色素瘤患者。入组患者需至少有一个可测量和可注射的病灶，无溶瘤病毒治疗史，器官功能良好，ECOG体力状态评分为0或1。
治疗方案设计如下：在第1周期，患者接受RP1 1 × 10⁶ pfu/mL。在第2至第8周期，患者接受RP1 1 × 10⁷ pfu/mL联合纳武利尤单抗240 mg，每2周一次。从第9周期开始至第30周期，患者接受纳武利尤单抗单药治疗，初始剂量为240 mg（第9周期），随后每4周480 mg。
该试验的主要终点是安全性和总缓解率（ORR），次要终点包括缓解持续时间、完全缓解（CR）率、疾病控制率、无进展生存期以及1年和2年总生存率。
在中位随访15.4个月时，根据改良RECIST 1.1标准，经盲法独立中央审查确认的总缓解率（cORR）为33.6%（95% CI，25.8%-42.0%）。其中，完全缓解率（CR）达到15.0%，部分缓解率（PR）为18.6%。此外，使用RECIST 1.1标准进行的敏感性分析显示，该联合疗法的cORR为32.9%（95% CI，25.2%-41.3%），CR和PR率分别为15.0%和17.9%。这些数据表明，RP1联合纳武利尤单抗对于PD-1抑制剂治疗失败的晚期黑色素瘤患者具有一定的临床疗效。
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参考资料：
- Replimune announces Type A meeting scheduled with FDA. News release. Replimune Group, Inc. September 2, 2025. Accessed September 2, 2025.
- Replimune receives complete response letter from FDA for RP1 biologics license application for the treatment of advanced melanoma. News release. Replimune. July 22, 2025. Accessed September 2, 2025.
- Wong M, Bommareddy PK, Middleton MR, et al. Primary analysis of the registration-intended cohort of patients with anti–PD-1–failed melanoma from the IGNYTE trial of RP1 plus nivolumab, including clinical subgroup and initial biomarker data. Presented at: 2024 SITC Annual Meeting; November 6-10, 2024; Houston, TX. Abstract 1504.
