TP53突变：髓系肿瘤预后的关键“信号灯”
在急性髓系白血病（AML）和骨髓增生异常综合征（MDS）等髓系肿瘤中，TP53基因突变是一个备受关注的话题。该突变发生率约为10%-15%，并随患者年龄增长而增加，是影响患者预后的最重要因素之一。大量数据表明，TP53突变的等位基因状态，即突变的“数量”和“方式”，是决定临床结局的关键。
然而，在临床实践中，用于评估TP53突变状态的方法和标准存在显著差异，这不仅导致了研究报告结果的不一致，也给临床诊断和治疗建议带来了困惑。近日，《Blood》杂志发表的一篇综述，系统梳理了评估TP53突变状态的方法，并为髓系肿瘤患者的精准检测提出了宝贵建议。
“单打击” vs “多打击”：决定预后的核心差异
TP53是一个经典的抑癌基因，通常需要两次“打击”才会完全失活。第一次打击通常是基因序列上的点突变（SNV），而第二次打击则可能通过多种方式发生，例如另一个TP53基因拷贝的缺失或发生拷贝数中性杂合性丢失（cnLOH）。
基于此，TP53突变状态可分为两种：
- TP53单打击（Single-hit）：指患者仅携带一个TP53突变，另一个等位基因保持野生型（正常）。
- TP53多打击（Multi-hit）：指患者携带多个TP53突变，或一个突变伴随另一个等位基因的缺失/cnLOH，导致TP53功能完全丧失。
研究一致表明，与单打击相比，具有TP53多打击状态的髓系肿瘤患者预后极差。然而，由于不同机构（如WHO和ICC）对TP53突变状态的定义和分类标准不统一，加上检测技术的差异，常常导致诊断和预后判断的混乱。
诊断困境：为何准确判断TP53状态如此困难？
准确判断TP53是“单打击”还是“多打击”面临着诸多挑战，其中最大的一个难题是拷贝数中性杂合性丢失（cnLOH）的检测。cnLOH是一种隐匿的遗传变异，常规的基因检测方法很难发现它。
在缺乏直接检测cnLOH手段的情况下，临床上有时会通过检测报告中的变异等位基因频率（VAF）来推断。通常认为高VAF值（如>50%）可能意味着存在cnLOH。但这种推断并不完全可靠，容易导致错误分类，从而影响预后评估的准确性。
例如，一个本应是“多打击”的患者可能因为cnLOH未被检出而被错误地划分为“单打击”，这会掩盖其真实的预后风险。面对如此复杂的诊断情况和预后评估，获取专业的解读至关重要。您可以考虑通过MedFind的AI问诊服务，获得关于您基因检测报告的深度分析和第二诊疗意见。
如何精准检测TP53？一文读懂各类检测方法
目前，NCCN、ELN等权威指南推荐采用多种技术结合的方式进行全面的分子检测。以下是几种常用方法及其特点：
- 常规细胞遗传学和FISH：能够检测出17号染色体的大片段缺失，是判断“多打击”状态的直接证据，但存在一定的失败率和假阴性风险。
- p53免疫组化（IHC）：一种辅助筛查手段，通过检测p53蛋白的表达来间接推断突变。但敏感性有限，且无法区分“单打击”与“多打击”。
- 多基因NGS Panel：是目前检测TP53点突变的主流方法，但不同实验室的检测范围和深度可能存在差异，且通常无法直接检测cnLOH。
- 先进技术（SNP芯片、WGS等）：染色体微阵列（SNP芯片）、全基因组测序（WGS）等技术能够精准识别cnLOH，是弥补常规检测不足的关键工具，但尚未在临床广泛普及。
TP53突变髓系肿瘤的分类与争议
目前，两大国际权威分类系统——世界卫生组织（WHO）2022版和国际癌症联盟（ICC）2022版，都已将TP53突变作为独立的疾病亚型纳入分类，但具体标准仍有差异，主要争议点在于原始细胞比例和VAF阈值的设定是否合理。
越来越多的证据表明，在TP53多打击患者中，突变状态本身是决定预后的首要因素，其重要性甚至超过了传统的原始细胞比例。而对于低VAF（如
常见疑问：所有TP53突变都一样吗？
TP53突变有多种类型，如错义突变、截短突变等。其中，错义突变最为常见，且部分发生在特定的“热点”位置。临床前研究表明，不同类型的TP53突变可能具有不同的生物学效应。然而，从目前的临床数据来看，TP53突变的具体类型（错义vs截短）与患者的总体预后没有明确关联。
因此，当前临床实践中，不建议依据TP53突变的具体类型来预测结局或选择治疗方案。不过，由于携带错义突变的p53蛋白往往在肿瘤细胞中高表达，这为开发靶向突变p53蛋白的新型疗法提供了潜在机会，是未来研究的重要方向。
专家建议：TP53突变检测的规范化流程
为实现精准诊断，专家建议采用以下综合性评估流程：
- 基础检测：进行常规细胞遗传学、17号染色体FISH以及覆盖TP53基因核心区域的靶向NGS检测。
- 关键补充：对于NGS检测发现TP53突变但细胞遗传学正常的患者，应强烈建议进行能够解析cnLOH的检测，如SNP芯片或WGS。
- 未来方向：随着成本下降，WGS有望成为一种“一站式”诊断工具，能够同时提供染色体、基因突变和cnLOH的全景信息。
总结而言，对于TP53突变的髓系肿瘤，准确确定其等位基因状态（单打击或多打击）至关重要，因为它直接影响预后判断和治疗决策。 建议患者和临床医生在解读基因检测报告时，特别关注是否存在“多打击”的证据，并在必要时寻求更先进的检测手段以明确诊断。
